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前言： 其中 中药一：共48节 药一：49节 中药二：共83节 药二：57节 中药综合：56节 药学综合：95节 药事法规：40节 第二节 药物剂型与制剂 【要点提示】 该节考试分值一般占5 -7分，2016年考6分。 1．药剂学、剂型、制剂的概念及剂型分类、重．要性、辅料。 2．药物制剂的稳定性、有效期。 3．药物制剂配伍变化的目的、类型，注射剂的配伍变化。 4．药品包装与贮存. 药剂学是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性技术科学。三个层次：研究对象是药物制剂、研究内容有5个方面、综合性学科。 一、药物剂型与辅料 （一）剂型与制剂的概念 1．剂型为适应治疗、诊断或预防的需要而制成的药物的应用形式（如片剂等）。理想剂型的特征：三效——高效、速效、长效。三定——定时、定位、定量。 2.制剂制剂是根据药典或药政管理部门批准的标准，为适应治疗、诊断或预防的需要而制成的药物应用形式的具体品种（如维C注射液、阿司旺林片等）。 （二）剂型的分类 1．按形态分直观、明确，对药品生广：贮存有意义。但末考虑剂型的内在特点和给药途径。 (1)固体制剂：散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。 (2)液体制剂：溶液剂、芳香水剂、注射剂等。 (3)半固体制剂：乳膏剂、糊剂等。 (4)气体制剂：气雾剂、部分吸入制剂。 2．按给药途径分与临床使用密切结合，能反映出给药途径与应用方法对剂型制备的特殊要求。但无法体现具体剂型的内在特点。 (1)经胃肠道给药：即口服，经胃肠道吸收后发挥全身作用。有首过效应，有局部作用和全身作用。 (2)不经胃肠道给药：注射、皮肤、几腔、鼻腔、肺部、眼部、腔道给药。 3．按分散系统分用物理或化学的方法来阐明各类剂型的均匀性、稳定性和制法的要求，但不能反映出用药部位和用药方法对剂型的要求。 (5)气体分散类：气雾剂、喷雾剂等。 (6)微粒类：微囊、微球、脂质体、纳米粒（靶向制剂）等。 (7)同体分散类：散剂、颗粒荆、片剂、胶囊剂等。 4．按制法分该方法不能包含全部剂型（不常用）。如浸出制击，无菌制剂等。 5．按作用时问分能直接反应用药后起效快慢，有利于合理用药，但无法区别剂型之间的故有属件，有速释制剂、普通制剂、缓控释制剂等。 (三)药物剂型的重要性 1.给药途径与剂型药物剂型必须与给药途径相适应。 2．药物制成剂型的重要性剂型可以改变药物的：①作用性质：硫酸镁口服泻下，静注镇静；依沙丫啶注射引产，外用涂敷杀菌。②作用速度。③降低的毒副作用，如氨茶碱。④产牛靶向作用。⑤提高药物的稳定性。⑥影响药物的疗效。 （四）药用辅科 1．概念辅料是指在制剂处方设计时，为解决成型性、有效性、稳定性及安全性而加入处方中的除主药外的一切药用物料的统称（附加剂、赋形剂、基质等）。 2．作用赋型、顺利制备、稳定、提高疗效、降低毒性、调节作用、增加顺应越性。 3.原则满足制剂成型、安全、稳定、有效、方便、最低用量，无不良影响。 二、药物稳定性及药品有效期 药物稳定性足指原料药及其制剂保持其物理化学、生物学及微生物学性质的能力。 研究目的是考察药物不同环境条件下，制剂特性随时间变化的规律，为制剂生产、包装、贮存、运送条件的确定和有效期的建立提供科学依据。包括化学、物理和生物学稳定性三个方面．， （一）药物的化学降解途径 1．水解 ( 1)酯类：盐酸普鲁卡因、盐酸丁（可）卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托品、氧溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠等（内酯结构）。 (2)酰胺类：青霉素、头孢菌素、氯霉素、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚。 (3)其他类：阿糖胞苷、维生索B、地西泮、碘苷等。 2．氧化 (1)酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等。 (2)烯醇类：维生素C等。 (3)其他：芳胺类——磺胺嘧啶钠，吡唑酮类——氨基比林、安乃近等。 噻嗪类——盐酸氯丙嗪（异丙嗪）、维生素A、维生素D的氧化。 3．异构化左肾上腺素、毛果芸香碱、维生索^等。 4.聚合氨苄林钠、塞替派等。 5．脱羧对氨基水杨酸钠等。 （二）影响药物制剂降解的因素 1．处方因素 (l) pH：每个药物都有一个最稳定的pHm (2)广义酸碱催化（缓冲剂）：缓冲剂浓度越大，催化速度越快。 (5)表面活性剂：加入表面活性剂使易水解的药物稳定性增加（如十二烷基硫酸钠使苯佐卡因稳定）。但有的表面活性剂加快药物的降解（吐温80使维生素D稳定性下降）。 (6)基质和赋形剂：润滑剂硬脂酸镁加快阿司匹林的水解，只能用滑石粉或硬脂酸， 2.环境因素 (1)温度：温度升高，反应速度加快。符合Arrhenius公式：k=Ae-E/RT（控温）。 (2)光线：激发药物氧化反应。酚类药物肾上腺素、吗啡、苯酚、可待因在光线下易氧化。对光敏感的药物有硝酱钠、异（氯）丙嗪、核黄素、氢化可的松、叶酸、泼尼松、维生素A、维生素B、辅酶Q10等，需遮光保存。 (3)空气中的氧：抗氧的措施——通入惰性气体N2或C02，加人抗氧剂。 ①水溶性抗氧剂：酸性——亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C，碱性——硫代硫酸钠、亚硫酸钠，硫脲。 ②油溶性抗氧剂：叔丁基对羟基茴香醚( BHA)、2，6 -二叔丁基对甲酚(BHT)、维生素E等。 (4)金属离子：催化氧化作用。加EDTA-2Na金属离子络合剂。 (5)湿度和水分：对固体制剂稳定性影响人。 (6)包装材料：玻璃、塑料、金属材料影响稳定性。 （三）药物制剂稳定化方法 控制温度、调节pH、改变溶剂、控制水分和湿度、遮光、驱逐氧气、加抗氧剂或金属离子络合剂。 药物制剂稳定化的其他方法如下。 (1)改进剂型与生产工艺 ①制成固体制剂：片剂、颗粒剂、青霉素及头孢菌素粉针剂、硝酸甘油膜剂。 ②微囊或包合物：维生素A、维生素C、FeSO4微囊化；盐酸异丙嗪、苯佐卡因ß- CD包合。 ③直接压片或包衣工艺：氯（昴）丙嗪、对氨基水杨酸钠可包衣。维生素C用微晶纤维索和乳糖直接压片并包衣。 (2)制成稳定的衍生物：制成难溶性的盐、酯、酰胺类或高熔点衍生物及制成前体药。 (3)加入干燥剂及改善包装：用3%二氧化硅做干燥剂提高阿司匹林的稳定性。 （四）药物稳定性的试验方法 l．影响因素试验（强化实验） 做1批，在规定时间内取样，检测含量，并于0天比较。 (1)目的：①考察影响药物稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为筛选工艺、选择包材及贮存条件提供依据；②为加速试验和长期试验提高温度、湿度条件。 (2)稳定性试验方法有高温、高湿度、强光照射试验。 2．加速试验即在超常条件下进行试验，以预测药品在常温条件下的稳定性。 适用范围：①能在较短时间预测药物常温下的稳定性；②需要改进处方、工艺和包装条件提高稳定性的制剂。 3长期试验将样品接近实际贮存条件下贮藏，每隔一定时间观察测试药品的外观和内在质量。 (1)目的：为确定药物的有效期。 (2)特点：可靠、简单、易行。但费时，不及时，不利于产品开发。 （五）药品的有效期 1．定义药品的有效期足指该药品被批准使用的期限，表示该药品在规定的贮存 条件下能够保证质量的期限，是控制药品质量的指标之一。常用药物降解10%所需的 时间表示。 T0.9= 0. 1054/k 2．表示方法按年月口顺序标注。 (1)有效期至××××年××月或有效期至××××年××月××日。 (2)有效期至××××．××或有效期至××××／××／××。 注意与生产日期的区别：例有效期系2006/07/08；生产日期为2004年10月20日，有效期2年等含义。 三、药物制剂配伍变化与相互作用 （一）药物配伍变化和配伍禁忌 1．药物配伍使用的目的 (1)产生协同作用、增加疗效；如复方阿司匹林片、复方降压片、口服亚铁盐+维生素C。 (2)提高疗效，延缓或减少耐药性：如阿莫两林与克拉维酸、磺胺药与甲氧苄啶。 (3)利用药物间的拮抗作用以克服某些剐作用；如吗啡+阿托品。 (4)为预防或治疗合并症或多种疾病。 2．药物配伍变化和配伍禁忌 (l)配伍变化：将两种或以上药物混合一起出现的物理、化学、药理学方面的变化。 (2)配伍禁忌：药物配伍时发生的不利于质量或治疗的变化。也有物理、化学、药理学方面的变化。 （二）配伍变化的类型 1．物理学方面 (1)溶解度改变：氯霉素注射液（含乙醇、甘油或丙二醇）+5%葡萄糖输液。 (2)吸湿、潮解、液化和结块：散剂、颗粒荆的吸潮、结块、低共熔现象。 (3)分散状态或粒径变化：胶体溶液+电解质（脱水剂）、乳剂分层、混悬剂粒径变大等。 2．化学方面 (1)浑浊和沉淀 ①pH改变：水杨酸钠或巴比妥钠遇酸→↓，盐酸氯丙嗪+异戊巴比妥钠→↓，SD - Na+葡萄糖→↓。 ②水解：苯巴比妥钠→水解↓，硫酸锌滴眼液→水解↓.。 ③生物碱盐：黄连索+黄芩苷→↓，生物碱盐+鞣酸（碘、碘化钾、乌洛托品）→↓④复分解：MgS04+Caz2+（NaHC03、某些碱性强的药物）→↓ (2)变色：维生素C+烟酰胺，多巴胺十NaHC03，氨茶碱（异烟肼）+乳糖，含酚- OH+ Fe2。 (3)产气：碳酸盐+酸类→C02↑，NII4+（乌洛托品）+强碱→NH3↑，乌洛托品+酸性药物→甲醛↑，溴化铵+利尿药→NH3↑ (4)发生爆炸：KCI+S，离锰酸钾+甘油，强氧化剂+蔗糖（或葡萄糖）。 (5)产生有毒物质：含朱砂制剂+Br-(I-、FeS04) (6)分解破坏、疗效下降：维生素B12+维生素C→维生素B12效价↓，环丙沙星+甲硝唑-+甲硝哗浓度下降，红霉素乳糖酸盐+葡萄糖氯化钠注射剂一红霉素效价下降。 3药理方面协同（磺胺药+甲氧苄啶）、拮抗、增加毒副作用（异娴肼+麻黄碱或阿托品）三个作用。 (1)葡萄糖溶液中不能加氨茶碱、氢化可的松、卡那霉素、新生霉素、可溶性磺胺药、华法林等。有些药物在滴注不超过规定时问方可加入，如：氨苄西林滴注<4h;甲氨西林滴注<8h。 (2)生理盐水中不能加两性霉素B。 (3)复方氯化钠注射液（林格注射液）中不能加促皮质素、两性霉素B、间羟胺、去甲肾上腺素、四环素类。 （三）注射剂的配伍变化 1．注射剂配伍慎重与血液、甘露醇、静脉脂肪乳剂配伍。 2．注射剂配伍变化的原因 (1)溶剂组成改变：地西泮注射液（含醇）十葡萄糖（或NaCl、乳酸钠）→↓。 (2) pH改变：新生霉素+5%葡萄糖→↓，诺氟沙星+氨苄西林→↓，肾上腺素+磺胺嘧啶钠（谷氨酸钠、氨茶碱）→变色。 (3)缓冲容避：5%硫喷妥+含乳酸盐的葡萄糖注射液→↓（加生理盐水、林格液无变化）。 (4离子作用：氨苄四林钠及青毒索G+乳酸根离子→，水解加速。 (5)直接反应：四环素+钙剂（亚铁、钙、镁、铝剂）→↓。 (6)盐析作用：两性霉素B（胶体）+大量电解质→↓。 (7)配合量：重酒石酸问羟胺+氢化可的松琥珀酸钠，随着浓度升高→↓。 (8)混合的顺序：氨茶碱+烟酸混合应先稀释，再混合。 (9)反应时问：磺胺嘧啶钠注射液+葡萄糖注射液-混合2h后↓。 (10)氧与_氧化碳影响：苯妥英钠、硫喷妥钠注射剂与C02→↓。 (11)光敏感性：两性霉素B、磺胺嘧啶钠、维生素B2、四环素、雌激素等。 (12)成分纯度：氯化钠含钙+枸橼酸钠→↓。 （四）配伍禁忌的预防与处理 1．配伍禁忌的预防 (1)口丁见的配伍变化：直接观察浑浊、沉淀、结晶、变色、产气等。 (2)测定变化点的pH:预测稳定性。 (3)稳定性试验：允许规定时间内含量下降<10%。 (4)紫外、薄层、GC、HPLC等检测。 (5)药理学、药动学试验及参数测定。 2．配伍变化的处理原则 了解医生用药意图，保证用药安全。 3．配伍变化的处理方法 改变贮存条件、调配次序、溶剂或附加剂、有效成分或剂型，调整pH等。 四、药品包装与贮存 （一）药品包装的含义与作用 1．含义 为药品提供质量保护、鉴定商标与说明的一种加工过程的总称。 2．分类内包装、外包装。 3．作用保护、方便、商品宣传作用。 （二）药品包装材料的种类与质量要求 1．分类 (2)按形状分：容器、片材、袋、塞、盖等。 (3)按材料分：金属、玻璃、塑料、橡胶及组合。 2．要求安全、有效、稳定。 （三）药品的储存与养护 1．药品储存要求 (l)温度、湿度（35% ~75%）、色标、避遮光，防潮虫，加通风；堆码按批号。 (2)五距：跺间≥5cm，墙、顶、设备、管道≥30cm。 (3)三分开：药品非药品，内服与外用，中药材与饮片。 (4)特殊药品按国家规定。 (5)零售药集中存放。 (6)货架、托盘清洁。 (7)末批准人员不得入内。 (8)储存区不存放杂物。 2．药品养护 (1)目的：研究药品储存养护技术及储存药品质量变化规律，保证药品安全、稳定、有效。 (2)内容：督导、检查、检测、调控、记录、上报、对中药材有效养护不污染、汇总等。 |
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