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神外前沿
神外前沿讯，近日，南昌大学第一附属医院神经外科学卢国辉教授团队在国际期刊《Adv Sci》（五年平均IF=16.7）发表题为《LRRK2 Gly2019Ser Mutation Promotes ER Stress via Interacting with THBS1/TGF-β1 in Parkinson's Disease》的研究论文。
该研究利用IPSC诱导的多巴胺能神经元模型及突变动物模型揭示了LRRK2 G2019S突变如何通过与thrombospondin-1/transforming growth factor beta1（THBS1/TGF-β1）相互作用，导致内质网（ER）应激发生的新机制。该研究为进一步挖掘PD基因突变相关的细胞器机制提供了新的见解，更 阐明了内质网应激在PD进展中的关键作用，有力推动了PD机制研究的深入。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303711
南昌大学第一附属医院(第一单位)、南方医科大学珠江医院、德国海德堡大学合作完成；姚陇平为第一作者，卢国辉教授(末位通讯)、张世忠教授、Thomas Skutella教授为共同通讯作者。
据了解，帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其病因仍然不明确。编码富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)的LRRK2基因与PD最常见的单基因形式之一有关。且Gly2019Ser (G2019S)位点突变是LRRK2发挥潜在生物学效应的主要原因。虽然这一突变已经引起了研究人员的广泛关注，但其具体作用机制一直未明。
研究团队首先将患有G2019S突变的PD患者成纤维细胞重编程为iPSC，并诱导分化为DA神经元，以研究LRRK2突变是否会影响DA神经元内质网应激；进一步的研究发现G2019s突变条件下，DA神经元细胞内质网应激敏感性增加且伴随线粒体功能受损，而使用LRRK2抑制剂MLi-2处理则能缓解上述变化；紧接着，通过大数据分析和功能实验确定了受 LRRK2 G2019S调控的下游靶点，明确突变条件下THBS1的表达显著增加。
同时运用PYMOL技术发现LRRK2蛋白与THBS1蛋白能形成稳定共价结合，进而影响内质网应激标志性的未折叠蛋白反应（UPR）病理过程，并进行了细胞层面的系列实验验证；由此确定了 LRRK2 G2019s通过THBS1/TGF-β1调控PD内质网应激，影响疾病进展。
最后，研究团队还利用CRISPRi技术在小鼠中分别敲除THBS1基因与TGF-β1基因构建基因小鼠模型，并成功复现了细胞层面的系列结果。最终明确了LRRK2 G2019s经THBS1/TGF-β1发挥内质网应激调控的新机制，并从一个全新角度解析了未折叠蛋白反应在PD内质网应激相关发病机制中的具体作用途径，有力推动了PD发病的细胞器障碍研究进展。
本研究受到国家自然科学基金项目(基金号：81371397、81671240、81560220)资助
主要研究者简介
卢国辉，主任医师，博士研究生导师，南昌大学第一附属医院神经外科党支部书记/科副主任，江西省主要学科学术和技术带头人，江西省神经疾病医疗中心办公室主任；中国神经调控联盟理事，世界立体定向功能神经外科协会会员；以第一/通讯作者身份在《Adv Sci》、《Neuro Oncol》、《FASEB J》、《Cell Death Dis》、《J Neuroinflammation》等杂志上发表SCI论文24篇，相关研究成果获得江西省科技进步一等奖、江西省医学科技二等奖。
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