作者：找药宝典
首选方案
NCCN一线治疗指南中首选方案是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，以及新增推荐度伐利尤单抗 +Tremelimumab，两项推荐分别基于相应的III期研究 IMbrave150 [NCT03434379]和HIMALAYA [NCT03298451]。
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（1类推荐，仅Child-Pugh A）
III期IMbrave 150研究直接比较了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗与索拉非尼作为晚期HCC患者的一线治疗。阿替利珠单抗-贝伐珠单抗组的mOS为19.2个月显著优于索拉非尼组的13.4个月。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的最新客观缓解率为30% 。联合组方案总体耐受性良好，最常见的3级或4级事件为高血压。值得注意的是，考虑到与贝伐珠单抗相关的出血风险，本研究要求所有患者在入组前6个月内接受十二指肠镜术，并且必须按照当地的治疗标准治疗静脉曲张。在预设的患者报告结果分析中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗也显示出良好的生活质量。
度伐利尤单抗+Tremelimumab（1类推荐）
度伐利尤单抗+Tremelimumab的推荐是基于HIMALAYA III期试验，该研究评估了STRIDE（T300+D）方案和度伐利尤单抗单药治疗与索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的效果。值得注意的是，本研究与其他免疫治疗试验略有不同，即排除了侵犯门静脉主干的患者。主要终点是STRIDE方案与索拉非尼相比的OS，次要终点是度伐利尤单抗与索拉非尼相比在OS方面的非劣效性。在STRIDE方案组、度伐利尤单抗单药治疗组和索拉非尼组中，mOS分别为16.4个月、16.56个月和13.77个月。STRIDE方案对索拉非尼的OS HR为0.78 (96.02% CI 0.65-0.93, p=0.0035)。本研究达到了预设的主要终点和次要终点，但三组的PFS无显著差异。基于HIMALAYA研究结果，FDA于2022年10月批准了度伐利尤单抗联合Tremelimumab用于不可切除的肝癌成年患者。
其他推荐的方案
包括酪氨酸激酶抑制剂[TKI]索拉非尼[Nexavar]或仑伐替尼[Lenvima]，它们都是基于III期数据的1类推荐。根据度伐利尤单抗与索拉非尼的非劣效性数据，以及帕博利珠单抗[Keytruda]在加速一线患者队列中的非劣效性数据，度伐利尤单抗单药免疫治疗与帕博利珠单抗单药免疫治疗分别被NCCN指南作为1类和2类证据推荐。
索拉非尼（1类推荐，Child-Pugh A）
索拉非尼（Sorafenib，BAY43-9006)是一种口服双芳基尿素药物，以能够阻断几个关键的致癌信号通路而闻名。它通过抑制FLT-3、VEGFR、C-Raf-1和B-Raf、c-Kit、PDGFRα和β、MEK以及RET受体酪氨酸激酶在转染过程中的重排。作用机制是通过与靶点的ATP结合位点相互作用来实现。根据两项主要的III期临床试验，索拉非尼于2007年被FDA接受用于治疗BCLCC期和Child-PughA级肝硬化的晚期HCC患者。在SHARP试验中，索拉非尼组的中位OS为10.7个月，放射学进展时间为5.5个月，而安慰剂组分别为7.9个月和2.8个月。最常见的3/4级不良事件为手足综合征和腹泻。
仑伐替尼（1类推荐，仅Child-Pugh A）
仑伐替尼是一种尿素衍生物酪氨酸激酶小分子抑制剂，已被批准用于HCC和分化型甲状腺癌的治疗。FDA于2018年8月批准仑伐替尼用于晚期HCC的一线治疗。这是由于一项III期临床REFLECT研究证明仑伐替尼不逊于索拉非尼。近1,000例不可切除的HCC患者被分为两组。第1组每日口服1次，体重60 kg者口服12 mg，体重<60 kg者口服8 mg。第二组为索拉非尼每日2次，每次400 mg。本试验的主要终点是中位OS。仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，而索拉非尼组为12.3个月，这符合非劣效性标准。此外，我们还测定了PFS，仑伐替尼组的PFS(7.3个月)显著高于索拉非尼组(3.6个月)。此外，仑伐替尼组的总缓解率(ORR)为18%，而索拉非尼组为6.5%，最常报告的不良事件是高血压、腹泻和食欲下降，其次是体重减轻和疲劳。
度伐利尤单抗（1类推荐）
在上述的HIMALAYA研究中，度伐利尤单抗单药治疗组(389例患者)和索拉非尼组(389例患者)中，mOS分别为16.56个月和13.77个月。度伐利尤单抗单药治疗对索拉非尼的OS HR为0.86 (95.67% CI 0.73-1.03，非劣效性界值1.08)。PFS无显著差异。基于HIMALAYA研究结果，度伐利尤单抗单药对比索拉非尼达到非劣性，被新指南所推荐。
帕博利珠单抗（2B类推荐）
帕博利珠单抗的一线治疗推荐是基于KEYNOTE-224研究。队列2中51名患者为之前未接受过全身治疗的晚期HCC。数据截止2021年1月19日时，ORR为16%（95% CI：7-29），DOR 为16个月，DCR 为57%。中位 PFS 为4个月（95% CI：2-8），中位 TTP 为4个月（95% CI：3-9），中位 OS 为17个月（95% CI：8-23）。16%的患者发生≥3级治疗相关不良事件。
结果显示，帕博利珠单抗单药治疗对既往未接受过全身治疗的晚期HCC患者提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。也是基于这一研究结果，NCCN推荐帕博利珠单抗单药作为HCC一线治疗。
一项类似的III期研究KEYNOTE 394纳入了453例晚期HCC患者(仅限亚洲患者)，以2:1的随机分组，帕博利珠单抗或安慰剂作为二线治疗。研究的主要终点是OS，最终分析OS优势的预定义p值边界为0.019。帕博利珠单抗显著改善mOS (14.6 vs 13.0个月，HR 0.79, 95% CI 0.63-0.99, p=0.0180)。这些数据进一步支持了帕博利珠单抗作为immunotherapy-naïve患者晚期HCC的二线治疗选择的作用。
某些情况下有用
此外基于纳武利尤单抗在Child-Pugh B患者中的表现，也被考虑在1线环境中使用。而对于TMB-H的患者则可以考虑纳武利尤单抗+伊匹木单抗（2B类推荐）。
纳武利尤单抗
CheckMate 459是一项验证性、国际性、开放标签的III期研究，比较了纳武利尤单抗和索拉非尼在一线治疗晚期HCC患者中的疗效。研究的主要终点是OS。纳武利尤单抗组的mOS为16.4个月，而索拉非尼组为14.7个月(HR 0.85, 95% CI 0.72-1.02, p=0.075)。
CheckMate 459研究的长期随访数据显示，一线纳武利尤单抗治疗晚期肝细胞癌的OS比索拉非尼长1.5个月，但这种差异没有统计学意义。
然而Checkmate040队列5的数据显示，纳武利尤单抗治疗组的中位OS长于索拉非尼治疗患者的历史OS率（分别为7.6个月和2.5-5.4个月）。且纳武利尤单抗在Child-Pugh B晚期HCC患者中使用时具有良好的安全性，毒性可控，与Child-Pugh A HCC患者相当。
纳武利尤单抗+伊匹木单抗
该推荐基于II期CheckMate 848（NCT03668119）的研究结果，CheckMate-848是一项前瞻性的II期研究，入组对象为肿瘤或血液检测呈肿瘤负荷高（TMB-H）的实体瘤患者。
研究共入组212例患者，其中有201例对标准治疗无效。研究结果显示，tTMB-H和bTMB-H的ORR分别为35.3%和22.5%；中位PFS分别为4.1个月和2.8个月，中位OS分别为14.5个月和8.5个月；在bTMB-H患者中，tTMB＜10、≥10、10~16、≥16的ORR分别为9.7%、33.3%、16.7%、47.6%。表明在血液TMB-H的患者中，肿瘤TMB越高，双免治疗的疗效越好；在tTMB-H患者中，bTMB＜10、≥10、10~16、≥16的ORR分别为35.0%、37.2%、25.0%、41.9%，表明肿瘤TMB-H的患者给予双免治疗的疗效都很好，与血液TMB无关。
那么肝细胞癌患者选择一线全身治疗时，哪一项是最重要的？
就我们为患者选择什么而言，生存以及安全性和耐受性是决策的重中之重，其次是响应率。在特定场景中。一些HCC患者较为脆弱，例如伴有自身免疫性疾病和静脉曲张出血，对于这里患者安全性和耐受性问题是肿瘤医生首先应当考虑的问题。
IMbrave150和HIMALAY中研究中免疫联合的中位OS在19至21个月之间，显著优于TKI单药。因此除非患者拥有禁忌症或者喜欢单纯口服治疗，否则会优先考虑免疫疗法。
然而，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与度伐利尤单抗+Tremelimumab不存在头对头之间的对比。考虑到IMbrave150研究中半数患者携带HBV，而NASH亚组患者预后不如HBV患者。所以对于HBV患者或许可以更多考虑IMbrave150，而非病毒性患者可能会倾向于HIMALAYA的方案。此外，IMbrave150需要患者完成十二指肠镜术，并确保没有静脉曲张。对于不愿意接受这类检查的患者或许可以考虑度伐利尤单抗+Tremelimumab。最后，贝伐珠单抗的毒性也会成为这两种方案之间做出决定的另一个因素。
治疗还应考虑患者的年龄、肝硬化、表现状态或Child-Pugh评分。例如某人的表现状态较差，年龄较大，身体虚弱，或者Child-Pugh状态较低，那么在这些情况下，可以优先考虑索拉非尼或仑伐替尼单药。对于Child-Pugh B的患者，则可以考虑使用纳武利尤单抗。
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