作者：药研网【公众号】
目前，免疫肿瘤学已成为癌症治疗的一场革命，多数癌症免疫疗法的机理主要针对效应T细胞，靶向激活途径或抑制途径，包括PD-1等免疫检查点抑制剂或CAR-T细胞疗法等，虽然已获得显著疗效，但临床益处仅限于部分患者和某些肿瘤类型，同时存在耐药性和毒性问题，因此，亟需开发下一代癌症免疫疗法。
相较于T细胞疗法，NK细胞疗法可能比 T 细胞治疗更安全，接受同种异体 NK 细胞输注的患者没有移植物抗宿主反应，CAR-NK 细胞输注不会使循环炎性细胞因子浓度过高，且引发 CRS 和神经毒性的可能性较低。
在正常细胞中，NK细胞对其具有耐受性，通过HLA特异性抑制性受体（KIRs和NKG2A）的抑制性信号阻止激活；当应激诱导配体过度表达时，HLA I类表达下调，NK细胞被激活，起到病理细胞杀伤的作用。
抑制性和激活性相互作用对NK细胞功能的精细调节[1]
NK细胞主要的激活受体是天然细胞毒性受体（NCRs）和NKG2D，NCRs包括NKp46、NKp30和NKp44。
NKp46概述
NKp46（NCR1，CD335）是人类NK细胞的主要激活受体，一种46kDa的糖蛋白，由两个C2型的胞外Ig样结构域组成，属于免疫球蛋白（Ig）超家族。
NKp46、NKp30和NKp44的分子结构[2]
NKp46主要在静止和激活的NK细胞、ILC1、粘膜中ILC3的一个亚群（NCR+ ILC3）和一小部分T淋巴细胞上表达。
非NK细胞上表达的NKp46[2]
NKp46在哺乳动物中高度保守，并在NK细胞裂解自体、异体或异种细胞中发挥作用。
NKp46的触发主要通过其与含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的分子CD3ζ和FcRγ的关联来介导信号传递，诱导蛋白酪氨酸激酶（PTK）依赖的信号通路，涉及近端PTKs，如Lck和Fyn，SH2-串联PTK ZAP-70和Syk，以及PI-3K通路。这些信号诱导NK细胞的激活，诱导细胞毒活性和细胞因子的产生。
[3]
病毒感染细胞
此前研究表明，表达NKp46的NK细胞可以识别被流感或副流感感染的靶细胞，以唾液酸依赖性方式识别流感病毒血凝素和副流感病毒血凝素神经氨酸酶。
NKp46与血凝素结合并被血凝素激活[4]
此外研究发现，NKp46可与单核细胞表面高表达的波形蛋白相互作用，参与NK 细胞介导的对感染结核分枝杆菌的细胞溶解攻击。
肿瘤细胞
在正常和肿瘤细胞上表达的NKp46配体尚未被确定，但目前研究表明，NKp46经常在人类不同类型实体癌浸润的淋巴细胞中表达。并在多种癌症患者（乳腺癌、肝癌、肺癌、肾癌和转移性黑色素瘤等）中没有显著性下调。这表明NKp46确实是癌症中NK细胞激活受体的一个很好的候选目标。
在研格局
目前，布局NKp46的企业并不多，且多处于临床前开发阶段，主要集中于抗体药物和细胞疗法，布局最多的是新一代NK细胞结合剂（NKCE）。
IPH6101/SAR443579是目前进展最快的新型三功能NK细胞结合剂，通过 Innate 专有的多特异性抗体平台 ANKET构建，靶向AML细胞上的 CD123，并共同接合 NK 细胞上的 NKp46 和 CD16a，主要治疗急性髓性白血病（AML）。
体外研究表明，CD123-NKCE能够显著促进NK细胞的激活，并对AML细胞系具有强效抗肿瘤活性，仅在AML靶细胞存在的情况下诱导细胞因子的分泌。
体内结果表明，其在小鼠模型中的抗肿瘤活性大于ADCC增强的抗CD123抗体。
安全性方面CD123-NKCE在NHP中以极低的剂量产生了强烈而持久的药效学效应，在3mg/kg以下耐受性良好，并且仅引发少量细胞因子的释放。
总结来说，从临床前数据来看，与T细胞疗法相比，CD123-NKCE在体外、体内的抗肿瘤活性方面优于对比的细胞毒抗体，且安全性也很好。
ANKET是 Innate 的专有平台，用于开发下一代、多特异性自然杀伤(NK)细胞接合剂以治疗癌症。其三特异性和四特异性 ANKET 技术在临床前模型中有效促进NK 细胞活化、细胞毒性和抑制肿瘤生长。
INBRX-121是一种偏向性、低亲和力的IL-2，通过两个高亲和力的单域抗体（sdAb）靶向表达NKp46的细胞。
这是INHIBRX 公司分子靶向细胞因子（MTC）平台的首个项目，该平台将其sdAb平台与专有的偏向性细胞因子相结合，以实现特定细胞群的扩展。INBRX-121扩大了NK细胞群并增强了细胞毒性。
此外，Cytovia还开发了Flex-NK双抗平台，构建两个Fab+两个Fab的四家多功能形式，一对Fab靶向肿瘤抗原，另一对与NKp46结合。
参考：
1.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/eji.202049028
2.https://www.researchgate.net/publication/236070665_Natural_Cytotoxicity_Receptors_Broader_Expression_Patterns_and_Functions_in_Innate_and_Adaptive_Immune_Cells
3.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/eji.202048953
4.DOI:10.1038/35059110
5.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.00369/full
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