作者：医学镜界

前列腺癌的风险因素

在美国，前列腺癌的四个最重要的已知风险因素是：

年龄。

祖先。

家族癌症史。

种系遗传变异。

年龄

年龄是前列腺癌的重要危险因素。前列腺癌在 40 岁以下的男性中很少见;此后每十年发病率迅速上升。例如，1 岁或以下男性被诊断患有前列腺癌的概率为 456/49，1 至 54 岁男性为 50/59，1 至 19 岁男性为 60/69，1 岁及以上男性为 11/70，患前列腺癌的总体终生风险为 1/8。[1]

大约 10% 的前列腺癌病例在 56 岁以下的男性中被诊断出来，并且代表早发性前列腺癌。来自监测、流行病学和最终结果（SEER）计划的数据显示，早发性前列腺癌正在增加，有证据表明某些病例可能更具侵略性。[11] 全球范围内，被诊断患有前列腺癌的40岁以下男性人数呈上升趋势，通常预后不良。[12] 由于早发性癌症可能由种系致病变异引起，因此正在广泛研究患有前列腺癌的年轻男性，目的是确定前列腺癌易感基因。

祖先

与美国其他种族群体（非西班牙裔白人，172.6 例/100，000 名男性;亚洲或太平洋岛民，99.9例/100，000名男性;美洲印第安人或阿拉斯加原住民，55.0例/100，000名男性;和西班牙裔或拉丁裔，79.8例/100，000名男性）。[85] 非西班牙裔黑人个体（3.100/000，1 名男性）的前列腺癌死亡率也是美国其他种族群体的两倍多（非西班牙裔白人，37.9/100，000 名男性;亚洲或太平洋岛民，17.8/100，000男性;美洲印第安人或阿拉斯加原住民，8.6/100，000 男性;和西班牙裔或拉丁裔，21.0/100，000 男性）。[15] 在全球范围内，前列腺癌的发病率和死亡率也因国家而异。[6] 已发布的关于以下方面的相互矛盾的数据 这些结局的病因，但一些证据表明 医疗保健可能在疾病结局中发挥作用。[100，000]

家族癌症史

前列腺癌具有高度遗传性;据估计，前列腺癌的遗传风险高达60%。与乳腺癌和结肠癌一样，前列腺癌的家族聚集性病例经常被报道。[13-17]5%至10%的前列腺癌病例被认为主要是由高风险遗传因素或前列腺癌易感基因引起的。几项大型病例对照研究和代表不同人群的队列研究的结果表明，家族史是前列腺癌的主要危险因素。[14，18，19]患有前列腺癌的兄弟或父亲的家族史会增加患前列腺癌的风险，并且风险与受影响亲属的年龄成反比。[15-19]然而，至少有一些家族聚集是由于被认为处于高风险的家庭中前列腺癌筛查的增加。[20]

尽管一些研究与家族史相关风险的前列腺癌研究使用了基于医院的系列研究，但一些研究描述了基于人群的系列研究。[21-23]后者被认为提供了更普遍的信息。一项针对 33 项流行病学病例对照和队列研究的荟萃分析提供了有关前列腺癌家族史相关风险比的更详细信息。在这项荟萃分析中，有受影响兄弟的男性的风险似乎大于有受影响父亲的男性。虽然这种风险差异的原因尚不清楚，但可能的假设包括X连锁或隐性遗传。此外，随着受影响的近亲数量的增加，风险增加。当一级亲属（FDR）在65岁之前被诊断出患有前列腺癌时，风险也会增加。有关前列腺癌家族史相关相对风险（RRs）的总结，见表1。[24]

表 1.与前列腺癌家族史相关的相对风险 （RR）一个

置信区间 = 置信区间;FDR = 一级亲属。

一个改编自基钦斯基等[24]]

在这项荟萃分析中包含的众多数据来源中，来自瑞典基于人群的家庭癌症数据库的数据来源值得特别评论。这些数据来自包含超过11万人的资源，其中有8，26名男性患有经医学验证的前列腺癌，其中651，5名是家族病例。[623]该数据集的规模，几乎完全确定了整个瑞典人口，并对癌症诊断进行了客观验证，应该会产生既准确又没有偏见的风险估计。当计算前列腺癌诊断和死亡率的家族年龄比风险比（HRs）时，正如预期的那样，前列腺癌诊断的HR随着家族史的增加而增加。具体而言，仅受累父亲的前列腺癌HR为25.2（12%置信区间[CI]，95.2-05.2），仅受累兄弟为20.2（96%CI，95.2-80.3），父亲和两个兄弟为13.8（51%置信区间，95.6-13.11）。HR最高，为80.17（74%CI，95.12-26.25），见于有三个兄弟被诊断患有前列腺癌的男性。当受影响的亲属在67岁之前被诊断出患有前列腺癌时，HR甚至更高。

对这个瑞典数据库的另一项分析报告说，在有两个或两个以上受影响病例的家庭中，男性患前列腺癌的累积（绝对）风险在5岁时为60%，到15岁时为70%，到30岁时为80%，而一般人群中相同年龄的男性患前列腺癌的累积（绝对）风险分别为0.45%，3%和10%。当受影响的父亲在70岁之前被诊断出来时，风险甚至更高。[26]对于相同的三个年龄组，相应的家族人口归属分数（PAFs）分别为8.9%，1.8%和1.0%，总PAF为11.6%（即约11.6% 瑞典的所有前列腺癌可以根据该疾病的家族史来解释）。

乳腺癌家族史也与前列腺癌风险增加有关。在包括40，000多名男性的卫生专业人员随访研究（HPFS）中，有乳腺癌家族史的人患前列腺癌的风险总体上高出21%，患致命前列腺癌的风险增加34%。[27]这与先前队列的发现一致，[22]尽管值得注意的是，并非所有系列都检测到这种关联。[21，28]HPFS和其他研究还表明，与仅有前列腺癌或乳腺癌/卵巢癌家族史的男性相比，有前列腺癌和乳腺癌/卵巢癌家族史的男性患前列腺癌的风险甚至更高。[21，27]与乳腺癌家族史相关的前列腺癌风险增加的一部分可能是由于DNA损伤修复途径中的致病变异，最常见的是BRCA2。[29-32]有关详细信息，请参阅 BRCA1 和 BRCA2 部分。家庭中前列腺癌和乳腺癌之间的关联似乎是双向的。在女性中，前列腺癌家族史同样与乳腺癌风险增加有关。[33，34]

前列腺癌风险与结肠癌之间也存在关联。DNA错配修复基因中种系变异的男性患前列腺癌的风险增加。[注35] 一项研究报告，符合阿姆斯特丹 I 或阿姆斯特丹 II 林奇综合征标准的结直肠癌先证者的一级和二级亲属患前列腺癌的风险增加了大约两倍。[36] 有关阿姆斯特丹标准的更多信息，请参阅结直肠癌遗传学中的定义林奇综合征家族部分。

前列腺癌集群在某些家庭中具有特别强烈的强度。高度至中度渗透性遗传变异被认为与这些家族的前列腺癌风险有关。这些家庭成员可能受益于遗传咨询。遗传咨询转诊的新建议和指南基于个体在前列腺癌诊断时的年龄、诊断时的前列腺癌分期以及家族史中癌症的特定模式。[37，38]有关前列腺癌基因检测标准的更多信息，请参见表2。

家族史已被证明是不同种族和民族男性的危险因素。在美国（洛杉矶、旧金山和夏威夷）和加拿大（温哥华和多伦多）的非裔美国人、白人和亚裔美国人中，一项基于人群的前列腺癌病例对照研究中，[39] 5%的对照组和13%的病例报告了父亲、兄弟或儿子患有前列腺癌。这些患病率估计在亚裔美国人中略低于非裔美国人或白人个体。阳性家族史与三个种族中每个种族的RR增加两倍至三倍相关。与前列腺癌家族史相关的总体比值比（OR）为2.5（95%CI，1.9-3.3），并根据年龄和种族进行调整。[39]

有不同证据表明，仅家族史与较差的临床结局相关。在德国的7，690名男性中，由于局部前列腺癌而接受根治性前列腺切除术，家族史与前列腺癌特异性生存无关。[40] 犹他州一项基于人群的大型研究报告称，符合遗传性前列腺癌标准的家族史与总体前列腺癌（RR，2.30;95% CI，2.22-2.40）、早发性前列腺癌（RR，3.93;95% CI，3.33-4.61）、致死性疾病（RR，2.21;95% CI，1.95-2.50）和临床上显着疾病（RR，2.32;95% CI， 2.17–2.48).[41] 此外，符合遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征标准的家族史与总体前列腺癌（RR，1.47;95% CI，1.43-1.50）、早发性疾病（RR，2.05;95% CI，1.86-2.25）、致死性疾病（RR，1.39;95% CI，1.30-1.50）和临床上显着疾病（RR，1.47;95% CI，1.42-1.53）的风险增加有关。在这项研究中，符合Lynch综合征标准的家族史与前列腺癌风险增加有关，尽管程度较小：总体前列腺癌（RR，1.16;95%CI，1.12-1.19），早发性疾病（RR，1.34;95%CI，1.18-1.52）和临床上显着的疾病（RR，1.15;95%CI，1.10-1.21）。

种系遗传变异

基因组中有多个种系致病变异和单个核苷酸变异与前列腺癌风险有关。有关这些遗传变异的更多信息，请参阅国家人类基因组研究所GWAS目录，有关前列腺癌基因检测的信息，请参阅遗传性前列腺癌基因检测的临床应用部分。

多个主节点

SEER癌症登记处评估了292年至029年间1973，2000名被诊断患有前列腺癌的男性患第二原发性癌症的风险。排除随后的前列腺癌并调整其他原因导致的死亡风险，所有患者中第二原发癌的累积发病率在15岁时为2.25%（95%CI，15.0%-15.4%）。在50岁之前诊断的男性中，新发恶性肿瘤（所有癌症合并）的风险显着，50至59岁的男性癌症风险没有超额或缺陷，所有年龄组的癌症风险都不足。作者认为，这种缺陷可能归因于老年人群癌症监测的减少。第二原发性癌症的超额风险包括小肠癌、软组织癌、膀胱癌、甲状腺癌和胸腺癌;和黑色素瘤。在 50 岁或以下的患者中诊断出的前列腺癌与胰腺癌的超额风险有关，这可能与 BRCA1/BRCA2 致病变异的遗传有关。[42]

对441年至000年间被诊断患有前列腺癌的1992，2010多名男性的回顾表明了类似的发现，被诊断患有第二原发性癌症的风险总体降低。这项研究还通过局部癌症的治疗方式检查了44，310名男性（10%）患第二原发癌的风险。该研究表明，与未接受放射治疗（SIR膀胱, 0.76;先生直肠, 0.74).[43]

瑞典的一项研究使用全国性的瑞典家庭癌症数据库评估了家族史在前列腺癌后第二原发性癌症风险中的作用。在80，449名患有前列腺癌的男性中，有6，396人患上了第二原发性恶性肿瘤。发现有癌症家族史的人患第二原发癌的风险增加，风险最大，包括结直肠癌（RR，1.78;95%CI，1.56-1.90），肺癌（RR，2.29;95%CI，1.65-3.18），肾癌（RR，3.59;95%CI，1.61-7.99），膀胱癌（RR，3.84;95%CI，2.63-5.60）， 黑色素瘤（RR，2.30;95% CI，1.86-2.93），鳞状细胞皮肤癌（RR，2.10;95% CI，1.92-2.26）和白血病（RR，3.88;95% CI，1.94-7.77）。在有癌症家族史的前列腺癌先证者中，47%的死亡继发于第二原发性恶性肿瘤。与没有癌症家族史的受试者（83%）相比，有癌症家族史的受试者在35岁时第二原发性癌症的累积发病率最高（28%）。[44]

越来越多的数据表明，患有至少一种额外原发性恶性肿瘤的前列腺癌患者不成比例地在已知的癌症易感基因（如BRCA2和MLH1）中携带致病变异。[45]

多病例家庭中其他癌症的风险

一些报告表明，多例前列腺癌家族的亲属患各种其他癌症的风险增加，但这些关联都没有明确建立。[46-48]

在一项针对202个多病例前列腺癌家庭的基于人群的芬兰研究中，在5，523名家庭成员中没有发现所有癌症（前列腺癌除外）的超额风险。女性家庭成员胃癌略有过量（SIR，1.9;95%CI，1.0-3.2）。当将受临床侵袭性前列腺癌影响的家庭与患有非侵袭性前列腺癌的家庭进行比较时，未观察到家族性癌症风险的差异。这些数据表明，家族性前列腺癌是一种癌症部位特异性疾病。[49]

瑞典家庭癌症数据库的一项研究报告称，在多个成员被诊断为前列腺癌的家庭中，以下癌症的风险增加：骨髓瘤（RR，2.44;95% CI，1.24-4.82），肾癌（RR，2.32;95% CI，1.23-4.36），非甲状腺内分泌肿瘤（RR，2.18;95% CI，1.06-4.49），黑色素瘤（RR，1.82;95% CI，1.18-2.80）， 神经系统肿瘤（RR，1.77;95% CI，1.08-2.91）和女性乳腺癌（RR，1.37;95% CI，1.02-1.86）。[50]这些关联是否来自共同的遗传基础，共同的环境或因素的组合仍有待确定。

前列腺癌风险的遗传

许多类型的流行病学研究（病例对照、队列、双胞胎、家庭）强烈表明前列腺癌易感基因存在于人群中。对斯堪的纳维亚半岛单卵（MZ）和异卵（DZ）双胞胎的长期随访分析得出结论，58%（95%CI，52%-63%）的前列腺癌风险可能由遗传因素解释。[9] 此外，在受影响的 MZ 和 DZ 对中，第二个双胞胎的诊断时间在 MZ 双胞胎中最短（平均，MZ 双胞胎为 3.8 y，而 DZ 双胞胎为 6.5 y）。这与之前的一项美国研究一致，该研究显示DZ双胞胎对之间的一致性为7.1%，MZ双胞胎对之间的一致性为27%。[51] 瑞典的一项研究还发现，与定义为格里森评分大于 6、临床分期大于 T2、N1、M1 和 PSA 大于 10 的疾病侵袭性一致（OR，MZ 双胞胎为 3.82 [95% CI，0.99–16.72];OR，DZ 双胞胎为 1.38 [95% CI， 0.27–7.29];OR，全兄弟为1.21[95%CI，1.04-1.39]）。[10]

第一次隔离分析是在1992年进行的，使用了来自740年至1982年间接受根治性前列腺切除术的1989个连续先证者的家庭。研究结果表明，早发性前列腺癌男性的家族性聚集性疾病最好通过存在罕见（频率，0.003）常染色体显性、高渗透性等位基因来解释。[14]遗传性前列腺癌易感基因被预测占早发性疾病（55岁或以下）的近一半。此外，通过研究与 55 岁之前发病相关的常见变异，进一步支持早发性疾病具有很强的遗传成分。[52]

随后的分离分析大体上同意这些结论，但在频率、外显率和遗传方式的细节上有所不同。[53-55]一项针对 4 年至 288 年间接受根治性前列腺切除术的 1966，1995 名男性的研究发现，最合适的遗传遗传模型是存在罕见的常染色体显性遗传易感基因（频率为 0.06）。在这项研究中，到89岁时，携带者的终生风险估计为85%，非携带者的终生风险估计为3.9%。[51]这项研究还表明存在遗传异质性，因为该模型不能可靠地预测在70岁或以上被诊断出的先证者的FDR中的前列腺癌风险。最近的分离分析得出结论，前列腺癌有多个基因[56-59]，其模式与其他成人遗传性癌症综合征相似，例如累及乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肾癌和黑色素瘤的综合征。此外，对芬兰1，546个家庭的隔离分析发现了孟德尔隐性遗传的证据。结果显示，携带风险等位基因的个体被诊断出患有前列腺癌的年龄（<66岁）比非携带者年轻。这是第一个显示隐性遗传模式的分离分析。

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