作者：肝胆相照平台

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

“肝研撷萃”第十三期，孙超主任团队对其发表于Frontiers in Nutrition的一篇学术成果进行分享，以启迪临床。

作者：王晓雨

审校：孙超

作者单位：天津医科大学总医院消化内科

原文链接：doi: 10.3389/fnut.2022.921181

研究背景

近十年来，越来越多的研究表明骨骼肌成分对终末期肝病患者的预后具有重要影响。骨骼肌含量减少（数量异常）又称为肌少症，与肝硬化的不良预后存在关联。近年来有研究也显示骨骼肌内的异位脂肪沉积，即肌肉脂肪变性（质量受损），与肝硬化患者不良预后、身体状况和衰弱相关。欧洲老年人肌少症工作组（EWGSOP）新近提出的指南强调了肌肉质量等于（甚至优于）肌肉含量的临床意义，使得对肌肉质量的评估受到广泛关注[1]。本团队前期研究发现，在住院的失代偿期肝硬化患者中，肌肉脂肪变性不仅相对普遍，而且与不良结局的发生密切相关。

此外，与肌少症不同的是，肝硬化患者肌肉脂肪变性的相关因素仍然是一个悬而未决的问题，目前仅有少数研究聚焦于此。Tachi等学者发现，高龄、女性、合并肌少症以及内脏/皮下脂肪组织比率（VSR）较高与肌肉脂肪变性独立相关[2]。他们还指出，肌肉脂肪变性是肌少症的一个显著预测因子，93%的肌少症患者存在肌肉脂肪变性。相反，也有研究表明肌肉脂肪变性可受多种临床因素的影响，并且不伴有肌少症。一项基于肝硬化患者的队列研究同样发现肌少症与肌肉脂肪变性之间无相互关联。值得注意的是，肌肉脂肪变性不仅是脂肪组织饱和浸润或老化的表现，而且是肌肉损伤、线粒体功能障碍、慢性炎症和激素失调等多种机制共同作用的结果。综上所述，本研究旨在探讨肌肉脂肪变性与多种体成分异常、人口特征和生化指标之间的相互作用，以期为这部分失代偿期肝硬化患者寻找有效的干预措施。相关成果于2022年9月发表在Frontiers in Nutrition杂志上（图1）。

图1 本研究的图片摘要

研究方法

收集在天津医科大学总医院消化内科住院的失代偿期肝硬化患者的临床信息、生化指标、影像学资料等，应用软件分析第3腰椎（L3）横截面CT影像得到各种体成分参数，包括：皮下脂肪指数（SATI）、内脏脂肪指数（VATI）、总脂肪指数（TATI）、VSR、骨骼肌指数（SMI）、骨骼肌影像密度（SMR）和肌内脂肪组织含量（IMAC）。因为目前尚无诊断肌肉脂肪变性的统一标准，本研究选取IMAC来评价肌肉质量，IMAC增加意味着骨骼肌组织中脂肪沉积量增加，相应的骨骼肌质量降低。SMR代表L3横截面骨骼肌密度的平均值。通过二分类Logistic回归分析建立多因素模型，分析肌肉脂肪变性的危险因素，并进一步应用Spearman相关性分析探讨体成分之间的相关性。

研究结果

本研究共纳入473例患者，其中女性238（50.32%）例，中位年龄63（IQR: 55, 69）岁，中位MELD评分为10（IQR: 8, 13）分，CTP分级A、B和C的分别为131、288和54例。男性IMAC中位数为-0.54（IQR: -0.63, -0.45），女性IMAC中位数为-0.50（IQR: -0.60, -0.41），83例（17.55%）患有肌肉脂肪变性，且男女分布均匀（19.57% vs 15.55%, P=0.34）。与无肌肉脂肪变性的患者相比，并发肌肉脂肪变性的患者SMR水平显著降低（34.88 vs 51.65 HU, P<0.001），而SMI（44.91 vs 44.03 cm2/m2,P=0.892）、合并肌少症的比例（34.94 vs 25.90%,P=0.105）及多种炎症指标（NLR、PLR和LMR）水平没有显著差异。

失代偿期肝硬化患者肌肉脂肪变性的危险因素分析

单因素分析表明，高龄、更高的CTP分级、低食管胃底静脉曲张发生率、高VSR、高SATI、高VATI和高TATI与肌肉脂肪变性显著相关。

在多因素回归模型1中，将体成分作为连续变量进行分析，结果表明高龄（OR=1.097,P<0.001）、高VSR（OR=1.574,P=0.032）和高VATI（OR=1.026,P<0.001）是肝硬化失代偿期出现肌肉脂肪变性的独立危险因素。

在模型2中，将体成分作为二分类变量进行分析，发现高内脏脂肪分布与肌肉脂肪变性显著相关。

为了更清楚地了解肌肉功能和肌肉脂肪变性之间的关系，我们对149名患者的握力进行分析，结果显示，与无肌肉脂肪变性的患者相比，患有肌肉脂肪变性的患者握力有下降趋势（16.9 vs 19.6 kg,P=0.078），其中男性患者更为明显（22.6 vs 31.3 kg,P=0.042）。

IMAC与年龄、BMI、SMI、多种体脂指数和住院时间（LOH）的相关性分析

IMAC与VATI（P=0.48,P<0.001）、SATI（P=0.36,P<0.001）、年龄（P=0.36,P<0.001）、BMI（P=0.11,P=0.016）呈正相关，与SMI（P= 0.03,P=0.690）无显著相关性（图2）。LOH与IMAC、VSR、SMI等体成分均无显著相关性。

图2 IMAC与年龄、BMI、SMI、体脂指标和LOH的相关性

*IMAC：肌内脂肪组织含量；BMI：体重指数；SMI：骨骼肌指数；VSR：内脏/皮下脂肪组织比率；VATI：内脏脂肪组织指数；SATI：皮下脂肪组织指数；LOH：住院时间。

肌肉脂肪变性与住院时间的关系

失代偿期肝硬化患者LOH中位数为13（IQR: 10, 17）天。LOH>13天的患者与不超过13天的患者具有相似的IMAC及其他体成分参数。在完全调整了年龄、性别和其他潜在混杂因素后，IMAC与较长的LOH无关。

总结与讨论

虽然越来越多的学者开始评估各种体成分异常的临床意义，及其与肝硬化患者预后不良的关系，但肌肉脂肪变性的预后价值、临床意义、危险因素及病生理机制仍不明确。本研究基于大样本量、多种体成分参数及常规、生化等实验室指标，对失代偿期肝硬化患者出现肌肉脂肪变性的危险因素进行探讨，结果表明：VATI/VSR的增加，而并非骨骼肌含量的减少，可能作为肌肉脂肪变性的危险因素。

骨骼肌的脂肪堆积有两种类型，即肌间脂肪组织（深筋膜下和相应肌群之间的脂肪）和肌内脂肪组织（肌纤维内的脂肪）堆积。前者以脂肪组织的密度/体积表示，而后者以肌肉组织密度为特征（IMAC越高，表明肌肉组织中的脂肪堆积越多）。肌内脂肪会降低肌肉质量，同时过量的脂肪也可能会导致骨骼肌内异位脂质沉积和脂毒性中间产物积聚[3]。此外，皮下脂肪组织中脂质储存不足则是内脏脂肪和骨骼肌中脂肪储存异常的原因（即肌肉脂肪变性）。内脏脂肪体积扩张和VATI升高可能导致慢性炎症和胰岛素抵抗。脂肪组织的分布，而不是其绝对含量，与疾病的严重程度密切相关。有研究发现VSR升高可作为内脏脂肪组织炎症的生物标志物，其表现为淋巴浆细胞聚集[4]。综上所述，我们认为VATI/VSR与肌肉脂肪变性具有临床相关性，具体表现为持续的炎症活动、激素稳态失调和疾病进展。

关于肌肉脂肪变性的治疗策略，国内外的研究指出：TIPS治疗后，肝硬化患者SMI和SATI可显著升高。TIPS术后患者肌少症和肌肉脂肪变性得到显著改善，SATI升高伴随VATI显著下降，肝性脑病发作减少[5]。结合本研究的发现，我们有理由认为：TIPS或可有效改善脂肪组织的含量和分布，从而对特定类型肝硬化患者发生的肌肉脂肪变性起到预防效果。

参考文献

[1] Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing (2019) 48(1):16-31.

[2] Tachi Y, Kozuka A, Hirai T et al. Impact of myosteatosis on skeletal muscle volume loss in patients with chronic liver disease. J Gastroenterol Hepatol (2018).

[3] Morales PE, Bucarey JL, Espinosa A. Muscle Lipid Metabolism: Role of Lipid Droplets and Perilipins. J Diabetes Res (2017) 2017:1789395.

[4] Ha NB, Cho SJ, Mohamad Y et al. Visceral Adipose Tissue Inflammation and Radiographic Visceral-to-Subcutaneous Adipose Tissue Ratio in Patients with Cirrhosis. Dig Dis Sci (2022) 67(7):3436-44.

[5] Gioia S, Ridola L, Cristofaro L et al. The improvement in body composition including subcutaneous and visceral fat reduces ammonia and hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Liver Int (2021) 41(12):2965-73.

第一作者简介

王晓雨

天津医科大学总医院消化内科医师、讲师，毕业于天津医科大学，获医学博士学位。入选2021年天津医科大学总医院“卓越新星”培育项目。多次在AASLD等国内外学术会议上做口头发言和壁报展示，并获得iGES的Young Investigator’s Award。以第一/共同第一作者身份在Clinical Nutrition, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, Expert Reviews in Molecular Medicine等SCI期刊发表论文10余篇，单篇最高影响因子7.66。目前研究方向为慢性肝病与营养不良、衰弱、体成分异常之间的关系，NAFLD的发病机制及干预措施。

通讯作者简介

孙超

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委、2021年度杰出编委，Gene Expression The Journal of Liver Research编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章50余篇，他引640余次，h指数14，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

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