作者：米勒之声

来源：博医学Anesthesiologists

翻译：北京医院麻醉科 张子航，杨宁

编辑观点

关于该主题我们已知内容：

l 经皮冷冻神经消融术是一种用于治疗慢性疼痛的非药物治疗方法

l 通过冷冻神经消融术来控制乳腺切除术后疼痛的效果尚未经过评估

这篇文章告诉我们的新知识：

l 设计了一项随机对照试验：比较接受乳腺切除术的患者中，单纯椎旁神经阻滞与椎旁神经阻滞加经皮冷冻神经消融术的镇痛效果。

l 接受了冷冻神经消融术的患者在术后第二天疼痛更轻，显示了该镇痛治疗的优点。

摘要

背景：

超声引导下经皮冷冻神经消融术是一种镇痛技术，使用经皮探针在极低温度下可逆地消融周围神经，但尚未通过随机对照试验进行评估。

乳腺切除术后疼痛可能难以治疗，作者假设，与仅接受标准治疗的患者相比，加用冷冻消融术可以降低术后第2天手术疼痛的严重程度。

方法：

术前，来自同一个招募中心的参与者接受了T3或T4椎旁神经阻滞，单次注射0.5%罗哌卡因，并在神经周围放置连续阻滞导管。参与者随后以随机、患者和观察者双盲的方式在同侧T2至T5肋间神经行有效或空白超声引导的经皮冷冻神经消融术。所有参与者均接受0.2%罗哌卡因的连续椎旁阻滞，直至出院清晨（通常是术后第2天）。

主要结局指标是术后第2天下午使用0-10数字评分量表测量的平均疼痛水平。参与者随访1年。

结果：

术后第2天，接受有效冷冻神经消融术患者（n=31）的疼痛评分中位数为0[0～1.4]，而接受无效操作的患者（n=29）的疼痛评分中位数为3.0[2.0～5.0]：差异-2.5（97.5%CI，-3.5～-1.5），P<0.001。证据表明，神经冷冻消融术在12个月内镇痛效果更好。在前3周，冷冻神经消融术使阿片类药物的使用总量减少了98%，冷冻消融组使用1.5[0～14]mg羟考酮，而假手术组使用72[20～120]mg羟考酮（P<0.001）。所有患者在第1至12个月期间，均不需要口服止痛药。1年后，冷冻消融组发生1例（3%）慢性疼痛，而空白对照组发生5例（17%）慢性痛（P<0.0001）。

结论：

经皮冷冻神经消融术能够显著改善乳腺切除术后镇痛效果，且无全身副作用或并发症。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，每年在全球范围内确诊160多万新病例和50万死亡病例。在被诊断为乳腺癌的患者中，有36～40%接受了乳房切除手术——仅在美国每年就约有10万例——在过去20年里，这一数字还在增加。此外，成千上万的女性因为被确诊的对侧乳腺癌或基因突变(如BRCA1)（这两者都代表患癌症的风险增加）而接受预防性乳腺切除术。术后急性期的疼痛通常很严重，可持续一个月或更长时间。

此外，乳腺切除术是从急性疼痛转变为持续(慢性)疼痛风险最高的四种手术之一，高达57%的患者疼痛会持续到术后6至12个月。术后期间急性疼痛控制不当是发展为慢性疼痛的最大风险因素之一。因此，改善术后镇痛能大大降低乳腺切除术后持续疼痛的发生率。实际上，持续不到1天的单次周围神经阻滞就可以降低术后3个月和12个月持续疼痛。通过连续椎旁神经阻滞延长周围神经阻滞2天，进一步降低了慢性疼痛的发生率。

冷冻神经消融是一种超低温(约-70°C使用氧化亚氮)镇痛技术，通过可逆消融周围神经来实现长时间的疼痛缓解称为“低温镇痛”。最初，冷冻消融要通过手术暴露目标神经，用探针进行直接治疗，大大限制了该治疗的适用性。然而，随着探头的发展，可以在超声引导下经皮插入，使该方式无需手术暴露目标神经。这个操作本质上与超声引导下外周神经阻滞相同。但并不注射局麻药，而是使一种气体循环通过探针远端从而冻结目标神经。患者体内不会有任何残留物质，不需要准备或管理体外设备，不会产生工作故障——单次治疗可以发挥几周到几个月的镇痛效果，无需后续患者或医疗工作者进行任何干预。

尽管已有多个关于围术期超声引导下经皮冷冻消融术的病例报告显示该技术具有显著的镇痛效果并且明显减少阿片类药物的使用，但仅发表了一项涉及12名下肢手术患者的随机对照初步研究。从理论上讲，单次术前冷冻消融用可以显著降低乳腺切除术后的急性和慢性疼痛，以及相关的阿片类药物需求。因此，我们进行了一项随机对照研究，以评估使用这种方式治疗乳腺切除术后疼痛的效果(1)确定可行性并优化后续最终临床试验的研究方案(2)估测术后第一年的镇痛效果和阿片类药物需求减少情况。主要假设是，与仅接受标准治疗的患者相比，复合冷冻消融镇痛能够降低术后第2天疼痛的严重程度。

材料和方法

该研究遵循了《良好临床规范》和《赫尔辛基宣言》伦理准则。研究方案已获得机构审查委员会(加州大学圣地亚哥分校)的批准，并完成前瞻性注册(clinicaltrials.gov NCT03578237;首席研究员:Brian M. Ilfeld，医学博士，理学硕士;首次发布时间:2018年7月6日)。该研究已获得所有参与者的书面知情同意。

研究参与者

入选对象为至少18岁的成人患者，计划在单一登记中心接受单侧或双侧乳腺切除术，并计划行单次注射和连续椎旁神经阻滞用于术后镇痛。

排除标准

(1)使用了包括阿片类药物在内的慢性镇痛药物(术前2周内每日使用，且持续>4周)

(2)怀孕;

(3)被监禁者；

(4)无法与研究人员沟通;

(5)病态肥胖(BMI大于40 kg/m2);

以及任何于经皮冷冻消融术相关的禁忌症，如治疗部位的局部感染、冷荨麻疹、低温纤维蛋白原血症、低温球蛋白血症、阵发性冷血红蛋白尿和雷诺氏病。

术前即刻嘱受试者坐位或俯卧位(根据患者偏好)在T3(预计有腋窝清扫的手术)或T4(无腋窝清扫)处采用先前描述的技术进行单次椎旁注射和置管。0.5%罗哌卡因加肾上腺素5µg/ml共15ml，经导管每推注3ml轻轻回抽一次。导管放置成功的标准为，在30分钟内，患者同侧T3或T4皮节区域，用酒精块测试，其寒冷温度感觉降低。若导管位置不当，重新正确放置，或排除该例患者。对于接受双侧乳腺切除术的受试者，使用相同的方案，随后在对侧置入导管。

治疗分组

通过第三或第四肋间神经分布的感觉变化来确定导管置入成功后，参与者被随机分配到两种治疗方案中的一种:

(1)冷冻神经消融术；

(2)空白对照。

加州大学圣地亚哥研究药物服务中心(San Diego, California)使用计算机生成的随机列表，创建包含治疗组分配信息的密封且不透明的随机信封。随机分组按单侧vs双侧1:1的比例分层，4个分区(Statmate; GraPhPad Software，圣地亚哥，加利福尼亚州)。实施研究干预的研究者打开随机化信封。因此，研究人员、受试者和临床工作人员对于治疗组的分配均设盲，唯一的不被设盲的是该治疗的操作者本人(并且随后没有与参与者接触)。

研究干预

在手术同侧冷冻消融第二至第五肋间神经(最终的20名参与者中，需要进行腋窝清扫者第1肋间神经也包括在内)。使用凸阵探头扫描，肋间神经显示在肋横关节外侧的肋骨下缘。

对于前18名参与者，使用手持式冷冻神经消融机 (Iovera, Myoscience, Redwood City,

California; before acquisition by Pacira Pharmaceuticals)。对于随机分配到空白对照组的受试者，用静脉套管针作为引导针经皮穿刺，再放置90毫米探针 (Iovera Smart TiP, Myoscience)，模拟冷冻溶解治疗。因为所有的受试者都有椎旁阻滞，而且肋间冷冻消融入路是通过受试者的背部并在他们的视线之外，受试者不了解治疗组的分配。对于随机分配接受冷冻神经消融的受试者，操作过程一样，只是引导针更深，距离目标神经更近，探针位于肋间神经附近，氧化亚氮通过探针引起冷冻消融。每次治疗的氧化亚氮循环的具体次数和持续时间是该设备的特定参数，但灯光和色调表示治疗结果。

对于剩下的42名参与者，将手持式冷冻消融设备更换为台式机(PainBlocker, EPimed, Farmers Branch, T exas)。经低温消融探针，可以输送氧化亚氮到尖端产生冻结温度或者在探针的底部排放氧化亚氮，这样没有气体到达探针尖端，不会导致温度变化。重要的是，这些探测器在外观上难以区分;因此，研究人员、参与者、受试者和所有临床工作人员都不知道治疗组的分配(执行冷冻消融术的治疗医生除外)。在超声探头下方将引导针放置并紧邻目标神经。通过引导针插入适当的探针(治疗探针与空白探针)，并使用3个周期的2分钟气体激活(间隔1分钟解冻周期)触发冷冻消融装置。

值得注意的是，冷冻消融的个体操作是无法被掩饰的，因为通过超声可以清楚地看到探针远端形成的冰球(采用有效治疗);空白对照组中可以清晰地观察到没有冰球的形成（图1）。在整个冷冻/解冻循环过程中，必须持续观察探针和目标神经，以确保(1)整个神经全直径得到充分处理，(2)冰球保持相对静止，以防止划伤周围组织。如果在氧化亚氮给药时关闭超声以掩饰采用真实治疗的患者，这就无法实现上述的治疗操作，而且我们应该将患者的安全置于对操作者设盲的设计之上。

对所有参与者来说，每治疗一根肋间神经都要重复这个过程。对于双侧乳腺切除术，整个过程在对侧重复使用相同的探针。参与者接受静脉注射异丙酚全麻或吸入氧化亚氮和氧气挥发性麻醉剂。麻醉提供者可自行决定是否静脉注射芬太尼以评估心血管对有害刺激的反应性。

术后治疗

所有参与者均口服对乙酰氨基酚（975 mg，每日四次），然后在出恢复室前启动周围神经连续阻滞，0.2%罗哌卡因，8 ml/h，负荷量4 ml，锁定时间为30 min（单侧）或60 min（双侧）。对于难以忍受疼痛的镇痛药的使用是根据疼痛的严重程度来确定的，使用数值评分量表:羟考酮5mg(NRS<4)或10mg(NRS≥4)。在受试者住院期间，每30分钟重新评估疼痛，静脉注射吗啡(2 - 4mg)每30分钟重复一次，直到NRS<4)。在术后第一个月内不允许使用非甾体抗炎药、加巴喷丁、氯胺酮和其他止痛药。受试者住院留观1至3晚，出院当天早上约6点拔除椎旁阻滞的导管后即可回家。研究人员向受试者及其看护人员提供了研究人员的联系信息以便随时联系，以及与住院期间一致的口服镇痛药处方。

图1. 经皮肋间神经冷冻消融术的超声图像。

揭盲

观察人员不会被告知分组情况。在第一批前30名参与者的全年数据收集完成之后，这些个体的治疗分配情况会对主要研究者公开。虽然没有进行统计分析，但汇总数据被联邦拨款提案(W81XWH-21-PRMRPCTA)收集为探索实验数据。在得出研究结论后，其余的组别分配情况会对主要研究者公开，随后由主要研究者以未揭盲状态将数据集提供给统计学家进行分析，试验参与者被组合命名为“治疗A组”和“治疗B组”。分析完成后，研究结果通过电子邮件或者通过美国邮政服务提供给每个参与者。

结果测量（终点）

我们选择了可靠有效的指标进行结果测量，评分者之间的不一致性最小，这些指标被世界卫生组织（WHO）和临床试验方法、测量和疼痛评估（IMMPACT）专家共识所推荐用于疼痛相关临床试验。并且在基线(治疗前)和术后第1、2、3、4、7、14和21天以及术后第1、3、6和12个月评估结果。住院期间的基线数据和结果测量是研究者个人收集的，而所有后续结果都是通过电话收集的。所有进行测量和评估的工作人员由对治疗组分配均不知情。

术后第1-21天

数字分级量表（numeric rating scale, NRS）是一种高度敏感的疼痛强度测量方法，疼痛程度由数字从0到10表示，0代表无痛，10代表可以想象到的最严重的疼痛;是评价镇痛干预的有效可靠的指标。此外，NRS与其他疼痛强度测量方法具有很好的相关性，可重复性强。因此得到了WHO和。IMMPACT专家共识的一致推荐，用0～10分来表示疼痛强度。参与者对自己过去24小时内经历的最严重的和平均疼痛水平进行NRS评分。术后第2天下午测量的“平均”疼痛评分被认定为主要结局指标。如果患者给出的疼痛程度是一个范围，则记录范围的平均值(例如，“2到3”被记录为2.5)。参与者还会被问及他们是否因为疼痛而难以入睡(答案为二元回答，即是或否)，以及前一晚因疼痛而醒来的次数。最后，参与者会被问及他们是否经历过恶心，评分从0到10分，10分相当于呕吐。

术后1-12个月

主要使用的工具是简易疼痛量表（短表），评估疼痛及其对身体和情感的影响。该量表评估包括三个方面:

(1)手术部位的疼痛，通过四个提问，用数字评分量表来评估四种疼痛水平:“当前”、“最小”、“最严重”和“平均”;

(2)对于每个问题的疼痛治疗缓解的百分比；

(3)对身体和情感的干扰，采用0到10的评分(0 =无干扰;10 =严重干扰)。这七个干扰问题涉及一般活动、情绪、行走能力、正常的工作活动(包括户内和户外)、人际关系、睡眠和享受生活。这七个功能性问题可以组合成一个干扰子量表(0～70)。无论单项（如情绪）评分还是组合评分都是得到了WHO和IMMPACT专家共识推荐。

此外幻肢痛(已被截去的肢体区域的疼痛)和前72小时内无疼痛的乳腺患觉也使用数字评分量表记录发生率和平均持续时间。最后，记录用于手术切口镇痛的阿片类药物和其他药物。不良事件被记录并报告给机构审查委员会。参与研究的受试者没有获得任何补偿。

统计分析

样本量估计是以冷冻消融术降低乳腺切除术后一周内疼痛的发生率和严重程度的假设为中心。为此，主要结局指标是术后第2天下午测量的平均数值评分量表(是简短疼痛量表的其中一部分)。采用Mann-Whitney U检验评估组间数值评分量表分布的差异。研究人员使用双样本t检验来近似计算效能。假设数值评定量表的SD为2.25分，数值评定量表的最小临床意义差异为2分，每组n = 30例患者提供86%的双侧α = 5%的检验效能。

通过模拟0到10范围内的整数数值评级量表分数，证实了t检验的近似性。一组采用正态分布数据取整，均值为1.5，标准差为2.5(中位数为2，四分位范围为0～3);另一种平均值为3.5，标准差为2.5(导致中位数为4，四分位区间为1至5)。在这些假设下模拟10,000次试验时，Mann-Whitney U检验提供了89.5%的功效，I类误差误差保持在4.85%。

每组的基线特征用均值、标准差和四分位数表示。按照Schober等人描述的方法评估组间的平衡。具体来说，标准差使用Cohen’s d计算，其中平均值或比例的差异除以合并的SD估计值。任何关键变量(如年龄、性别、身高、体重、体重指数、病因、术侧和淋巴结清扫)的绝对标准化差异大于1.96× = 0.506，当n为每组的目标样本量，被记录并纳入广义线性模型的敏感性分析(例如，发病率的logic回归或疼痛严重程度数值分级量表的线性回归)，以估计对不平衡协变量调整后的治疗效果。如果违反了关键模型假设(即线性模型的同方差或高斯分布)，则适当应用数据转换和/或备选广义线性模型(补充数字内容，http://links.lww .com/ ALN/C881)。本研究的主要分析方法包括未调整的双样本Mann-Whitney U检验或两个比例的卡方检验(视情况而定)。本研究未进行多重性调整。与Mann-Whitney U检验相关的CIs由具有连续性修正的正态近似提供。所有检验均为双侧检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

二次分析包括纵向线性模型拟合的广义最小二乘法控制任何不平衡协变量。残差假设在每个时间点具有非结构化相关和异质方差。如果在这些假设下的估计不能收敛，则尝试更简单的假设，即复合对称异质，最后复合对称与时间的幂方差函数。

R语言版本3.4.4 (R-project.org)用于样本量计算和模拟。使用R语言4.1.1(2021年8月10日)进行分析。

结果

在2018年8月至2021年3月期间，共纳入60名患者，均成功完成了椎旁阻滞和连续置管，患者被随机分配到有效冷冻消融组(n = 31)或空白对照组(n = 29)。在基线特征中（表1），两随机组间只有淋巴结清扫率存在1个绝对标准差0.557(大于不平衡标准0.506)，并在敏感性分析中进行了调整。年龄、身高、体重、体重指数、手术侧和淋巴结清扫超过了传统的绝对标准差阈值0.1，并在第二组敏感性分析中进行了调整。一名接受冷冻神经消融术的患者在术后第7天退出研究（她不想接听关于数据收集的电话）。

我们联系到了所有患者，成功完成数据收集，除了1名患者退出研究(第14天到第12个月的数据丢失)，治疗组1名患者在第6个月退出研究，对照组3名患者在第12个月退出研究。

图2. 试验报告综合标准图

表1. 人群，操作信息和出院日期.

表１．数值以中位数(四分位范围)或百分比(受试者数量)报告。任何绝对标准差大于0.506的变量都被认为是不平衡的。

*由于舍入误差，总数不等于100%。

主要结局

术后第2天，接受冷冻神经消融术的患者疼痛评分中位数[四分位范围范围]为0[0～1.4]，而假手术患者的疼痛评分中位数[四分位范围范围]为3.0[2.0～5.0]:差异为-2.5 (97.5% CI， -3.5 ～-1.5)，P < 0.001。在线性模型中调整淋巴清扫的结果相似(空白组多2.7分，95% CI, 1.8～3.6;P < 0.001)

还有一个概率模型(假手术第2天最严重疼痛的平均概率为17.9，95% CI，5.6至57.1；P < 0.001)。淋巴结清扫的效果在两种模型中均不显著。所有协变量的校正结果也相似，绝对标准化差异大于0.1(进行空白操作的要多2.5分，95% CI, 1.6～3.5;P < 0.001)或假手术疼痛加重的概率为18.7 (95% CI, 5.6～62.7;P < 0.001)。

图３．经皮冷冻神经消融术对乳腺切除术后第一年疼痛的影响。包括手术部位疼痛的严重程度(不包括幻痛)，并使用数字评分量表进行测量，0代表无痛，10代表最痛。数据用中位数(深色横条带)表示，第25至75分位(箱图上下边框)，第10至90分位(线段)，平均值(菱形)，异常值(圆圈)。

图４．经皮冷冻消融术对乳腺切除术后一年内各时间点发生疼痛(NRS＞0)风险的影响。事后分析结果表示为每个治疗组在每个时间点经历疼痛(外科疼痛或幻痛)的百分比。

次要结局

表２．表中数值为出现相应情况者占该组的百分比 (n)，或中位数(第10百分位，第90百分位)，

POD：术后天数

在从术后第1天到第21天里，冷冻消融术组的最严重疼痛程度和平均疼痛评分都较低，其他时间点到第6个月也较低（图3）。事后分析发现，冷冻消融术组的一名参与者(3%)因疼痛比正常晚出院1天，而对照组则有3名(10%)(P=0.346)。在第12个月的每个时间点，接受过有效冷冻消融术的患者报告疼痛完全消失的百分比高于对照组（图4）。事后分析显示，在术后第一年里，48%的治疗组只经历了轻微疼痛(数值评分量表小于4)，而对照组只有10%报告为轻微疼痛（图5），治疗组在任何时间点所报告的最高疼痛评分的中位数(四分位数范围)为4.0(2.8～5.3)，而对照组为7.0(5.0～8.0)（图5）。13%的治疗组患者在术后一年内没有报告任何疼痛，而对照组没有这样的患者(P = 0.045)。冷冻消融术组的患者在任何时间点均未报告有乳房幻痛，而对照组在第1、3、6和12个月分别有10%、17%、13%和19%的患者报告有幻痛出现(数值评分量表大于0)(分别为P = 0.11、P < 0.02、P < 0.04和P = 0.01)。在经过淋巴结清扫处理的患者的疼痛结局的纵向模型中，结果相似。

同样，在第1天到第14天里，冷冻消融术组的阿片类药物消耗量较低。事后分析显示，在前3周之内，冷冻消融术将阿片类药物的累积使用量降低了98%，治疗组使用1.5 [0～14]mg的羟考酮，而对照组则使用了75 [20～120]mg的羟考酮(P < 0.001)。在调整进行淋巴结清扫患者的阿片类药物使用纵向模型中，该结果是一致的。没有患者在术后1～12月内使用阿片类药物或其他止痛药用于手术。50%的治疗组在术后整个过程中没有使用阿片类药物（图7），相比之下，对照组只有14% (P < 0.001)没有在术后使用阿片类药物。

用简易疼痛量表来衡量疼痛对身体和情感功能的影响的话，每组中都很低：在整个术后过程中，两组的中位数(四分位范围)均为0(0～0)。在术后的前3周内，冷冻神经消融改善了睡眠质量，减少了因疼痛而醒来的次数（表2）

图５．经皮冷冻消融术对乳腺切除术后一年中出现的最严重疼痛的程度的影响。疼痛的严重程度是用数字分级表来衡量的，0代表没有疼痛，10代表最严重的疼痛。(左图)表示为中位数(深色水平条)，第25至75分位(箱图上下边框)，第10至90分位（线段)，平均值(菱形)和异常值(圆)；(右图)分为轻度(数值分级小于4级)中度(数值分级4到7级)和重度(数值分级大于7级)疼痛。

方案偏差与不良事件

唯一的方案偏差是一名参与者在术后的第7天退出研究，这名接受了冷冻消融术的参与者因反感电话数据收集而退出。一名参与者在使用椎旁神经阻滞和空白治疗后从镇静中苏醒，而后感到焦虑，她随后接受了手术，并顺利康复。另一名接受空白治疗的参与者在术后6-12月间死于转移相关并发症。不良事件均未被认为与参与研究有关。

讨论

这项随机、患者与观察者双盲、空白对照研究为证明“术前单次超声引导下经皮肋间神经冷冻消融术可以明显改善乳腺切除术后的镇痛效果，并减少患者对阿片类药物的需要量“提供了证据。

在术后第3个月、6个月和12个月，镇痛效果持续超过了该治疗的预期持续时间，1年后，1例(3%)接受该治疗的患者报告了慢性手术疼痛，而对照组中有5例(17%)报告了慢性手术疼痛。

在术后一整年的事后分析显示，48%的冷冻消融术组患者只经历了轻微的疼痛(NRS<4)，而对照组只有10%。未发现与该治疗有关的全身副作用或并发症。

图６．经皮冷冻消融术对乳腺切除术后阿片类药物消耗的影响。数据显示的是羟考酮等当量的中位数(深色水平条带)、第25至75百分位(箱图上下边框)、第10至90分位（上下的线段)和平均值(菱形)和异常值(圆)。在此期间，冷冻消融术降低了术后98%的阿片类药物总量，治疗组使用1.5 [0～14]mg的羟考酮，而对照组使用75 [20～120]mg的羟考酮(P<0.001)。

图７．经皮冷冻消融术对乳腺切除术后一年内各时间点阿片类药物需求量的影响。事后分析的结果表示为每个治疗组在每个时间点使用任何阿片类药物的占比。

相对阿片类药物或局麻为主的镇痛方法，这项技术拥有很多优势。首先，最明显的优势就是冷冻消融的单次作用可以持续几周或几个月。可以避免阿片类药物相关的全身副作用，如恶心、镇静和呼吸抑制，而且它没有滥用、依赖、过量或偏移等倾向。与连续的周围神经阻滞不同，冷冻神经消融术不会有局麻药物诱导的心脏/神经毒性、肌肉毒性、导管脱出、局麻药的渗漏或输液泵故障的风险。冷冻消融术无需配置输液泵、局麻药的储药盒、安装和撤泵等操作的神经周围导管，大大降低了医患的负担。在超过半个世纪的使用中，与高达3%的神经周围导管感染率相比，只有一例(疑似)与冷冻神经消融相关的感染报告。

但是其各种特点也极大地限制了冷冻消融术的应用，包括其作用时间的延长和不可预测的持续时间，感觉的变化，运动和本体感觉阻滞，以及难以消除和滴定效应。然而，当冷冻消融应用于肋间神经，进行乳腺切除术、开胸手术、肋骨骨折等会涉及胸部和腹部的急性疼痛止痛时，冷冻神经消融是一个可行的替代性的镇痛方案。另一个限制是治疗时长。在目前的研究中，我们使用了3个3分钟的周期(2分钟冷冻，1分钟解冻)来处理4到5个肋间神经，总共约40到50分钟，而对于双侧乳腺手术来说则时间需要翻倍。与术中实施冷冻消融术相比，虽然提前在入室前完成超声引导经皮冷冻消融术已经大大缩短了手术总体时长；但这种较耗时的治疗方法仍然是该技术的一个限制。

最佳或最短的冷冻—解冻时长以及循环次数尚未确定。减少这些时间和次数可以减少该治疗在时间上的限制，未来的相关研究可能会增加该治疗模式的适用性。

两项随机对照试验显示，在开胸手术术中采用外科方式进行冷冻神经消融，术后3～6个月发生短暂神经病理性疼痛的频率更高，这暗示了冷冻神经消融术可能存在的另一种限制。但相比之下，绝大多数包含外科方式在内的冷冻神经消融术的随机对照试验并没有报告类似的结果。虽然如果对这一问题进行全面讨论可能超出了本报告的讨论范围，但可以假设，在冷冻神经消融之前对目标神经所进行的物理操作会产生传入冲动，从而使中枢敏感化，因此，当损伤后发生轴突的再生时，神经纤维的活动会导致触物感痛。如果术中对神经的物理刺激可能是导致短暂性神经痛发生率较高的原因，那么超声引导下的经皮冷冻神经消融应该没有类似的风险。事实上，到目前为止，上述的经皮入路未发生术后神经性疼痛，经皮冷冻消融术在治疗已有的神经疼痛方面获得了成功。经过50多年的临床应用，还没有发现过产生永久性神经损伤的病例，这表明它的安全性远远超过了传统的以局麻药为主的周围神经阻滞。

通过实验我们还发现了一件重要的令人震惊的事实，即接受冷冻消融术的患者在术后一年内没有出现乳房幻痛。相比之下，对照组的患者经历幻痛的发生率与其他调查报告得出的数据大致相同(第1～12个月期间为10%～19%)。之前我们进行的一项临床试验中，在我们自己的研究机构进行，由相同的主刀医生，从相同的当地人群中抽取，使用类似的椎旁阻滞和术后输注，患者报告的在3个月时乳房幻痛的发生率与本研究的对照组(17%)完全相同。然而，12个月后，既往的研究样本中只有3%的人报告了乳房幻痛，而本研究中空白对照组中有19%的人报告了乳房幻痛。两种神经周围阻滞技术之间有两点区别：既往研究中阻滞持续时间更长(60小时)，罗哌卡因浓度高(0.4%)，而本研究中持续时间不到48小时，罗哌卡因浓度低(0.2%)。本研究中冷冻消融组的乳房幻痛发生率与前一研究中采用了持续时间较长、高浓度罗哌卡因神经周围输注组相似的发生率相似，为0%。这可能是一个经皮冷冻神经消融术能够更长时间且更完整的阻滞神经来降低长期幻痛风险的证据。尽管需要后续临床试验的进一步验证，但目前的研究结果提供了额外的证据，能够证明在足够长的时间内使用强效局部麻醉来进行预防性镇痛可以降低术后的持续疼痛，包括手术和幻痛发生的风险。

我们的试验具有试点研究的特征，因为它有助与后续研究设计的随机试验：

(1)确定研究方案的可行性，优化研究方案;

(2)估计治疗效果为今后的研究提供有效支持。

虽然本项目是为预期主要研究结局提供效能参考的，但“试点”的标签并不会降低本次结果的准确性或有效性：研究结果的用途(例如，为后续开展的更大规模的试验提供效能估计)并不改变研究结果本身。事实上，治疗效果要明显超出我们的预期，在整个12个月的研究期间还减少了98%的阿片类药物用量和各种疼痛。大多数结果具有高度的统计学意义，因此我们的结果是独立的，表明经皮冷冻消融术是治疗乳腺切除术后疼痛的非常有效的方法。

本研究的局限性限制了该结论的可推广性，包括：

(1) 样本量有限，只有60名参与者；

(2) 单一的招募中心

(3) 次要研究指标是采用0到10的数字方法评估恶心程度（0代表没有恶心，10代表有呕吐），但这是一个还未得到验证的方法；

我们没有针对腋窝清扫的情况进行分层的随机化，因为冷冻消融术是在术前进行的，而是否进行腋窝淋巴结清扫通常是在术中基于腋窝淋巴结活检的结果来决定。缺乏针对腋窝清扫的随机分层可能导致了组间分布的不平衡，尽管我们在分析过程中对这种不平衡在统计学上进行了控制。

总之，经皮冷冻消融术显著改善了乳腺切除术后的镇痛效果，同时减少了患者对于阿片类药物的需求，而且没有全身的副作用以及单侧或双侧乳腺切除术后的并发症。上述的试验结果证实了在以后开展更大规模试验的可行性，并建议方案的改进措施。

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