作者：博雅生命
近日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员进行了一项临床前研究，重点探索了一种助力T细胞攻击实体瘤的新型“组合拳”方法。 发表在PNAS上的这项研究结果表明，同时靶向两种控制炎症相关基因功能的调节因子Regnase-1和Roquin-1，可使模型动物中T细胞扩增至少增加10倍，并提高抗肿瘤免疫活性和持久性。这项研究为改善实体瘤的T细胞治疗提供了一种潜在策略 。
CAR-T细胞疗法由宾夕法尼亚大学Carl H. June教授开创，他的工作促成了2017年首个治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T细胞疗法获批。从那时起，个性化细胞治疗彻底改变了血液瘤治疗格局，然而对实体瘤（如肺癌和乳腺癌）仍然无效。
这项新研究的通讯作者Carl June表示：“我们希望为包括最常见癌症类型的实体瘤患者开启CAR-T细胞治疗的通道。我们的研究表明，免疫炎症调节因子靶向作用值得进一步研究，以增强T细胞的效力。”
CAR-T细胞治疗实体瘤的挑战之一是T细胞耗竭。在这种现象中，来自实体瘤细胞的持续抗原暴露会导致T细胞“筋疲力尽”，使其无法产生抗肿瘤反应。将患者体内耗竭的T细胞用于CAR-T细胞治疗会导致较差的效果，因为T细胞繁殖不足或无法“记住”它们的任务。
先前的观察性研究指示，炎症调节因子Regnase-1是间接克服T细胞耗竭影响的潜在靶点，因为当T细胞遭到破坏时，它会导致过度炎症反应，从而激活T细胞以产生抗肿瘤反应。研究团队假设，同时靶向相关但独立的Roquin-1调节因子可以进一步增强反应。
文章第一作者David Mai说：“这两个调节基因都与限制T细胞炎症反应有关，但我们发现将它们一起破坏比单独破坏能产生更大的抗癌作用。在先前研究的基础上，我们开始接近在实体瘤领域似乎很有前景的策略。”
该团队使用CRISPR-Cas9基因编辑在具有两种不同免疫受体【间皮素靶向M5 CAR（mesoCAR）和NY-ESO-1靶向8F TCR（NYESO TCR）】的健康供体T细胞中单独或共同敲除Regnase-1 和 Roquin-1。这两种免疫受体目前正在I期临床试验中进行研究。两种工程T细胞产品都不靶向CD19 （大多数获批CAR-T细胞疗法靶向的抗原） ，因为这种抗原不存在于实体瘤中。
CRISPR编辑后，将T细胞扩增并输注到实体瘤小鼠模型中。研究人员观察到，相比于单独敲除Regnase-1，双敲除导致的体内工程T细胞数量至少是前者10倍，并且抗肿瘤免疫活性和寿命增加。不过，在一些小鼠中，它还导致淋巴细胞的过度产生，从而引起毒性。
“CRISPR是一种有用的工具，可以完全阻断Regnase和Roquin等靶基因的表达，从而产生明确的表型，但还有其他策略可以考虑将这项工作向临床转化推进，例如附条件基因调控的形式。” 文章作者之一Neil Sheppard说，“我们对联合敲除这两种非冗余蛋白所释放的抗肿瘤效力的确印象深刻。在实体瘤研究中，我们经常看到CAR-T细胞的扩增有限，但如果能够使每种T细胞更强大，并将其复制到更大的数量，预计T细胞疗法在攻击实体瘤方面会有更好的表现。”
参考资料：
1#David Mai et al, Combined disruption of T cell inflammatory regulators Regnase-1 and Roquin-1 enhances antitumor activity of engineered human T cells,Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2218632120
2#Study offers a potential strategy to improve T cell therapy in solid tumors（来源：Medical Press）
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