一名 15 岁少女在进食街边摊贩食物后，出现下腹部绞痛和出血性腹泻、呕吐，随后出现少尿，实验室检查发现贫血、血小板减少和肾功能不全。

患者病史似乎指向肾前性急性肾损伤诊断，但其溶血性贫血、消耗性血小板减少、感染性出血性腹泻以及肾损伤等表征又与其不符。麻省总医院儿科、急诊科等多个科室联合诊断仍未确定病因，虽然给出临床诊断。

病例陈述

一名 15 岁女童在夏季因急性肾损伤入住本院。

入院前 8 日，患者出现下腹部绞痛和出血性腹泻，此前患者状态良好。大约每小时排便 1 次，患者无法入睡。服用布洛芬后腹痛无缓解。

在患病第 3 日，患者发生两次非血性非胆汁性呕吐。次日，患者到她的家庭儿科医师处就诊。患者报告感到疲倦，并且腹泻、腹部绞痛和呕吐持续存在；患者未发热。体格检查结果正常。采集粪便样本，进行沙门菌、志贺菌、弯曲杆菌、气单胞菌、邻单胞菌和大肠杆菌 O157:H7 培养，并进行轮状病毒、贾第虫和艰难梭状芽胞杆菌毒素抗原检测。建议患者停止服用布洛芬，根据需要服用洛哌丁胺和对乙酰氨基酚，并饮用含电解质的口服补液溶液。在接下来 3 日内，患者腹泻消失，但每日继续呕吐数次，腹部绞痛局限于上腹部。粪便培养和抗原检测结果为阴性。

次日早晨，患者因上腹部持续绞痛而返回儿科医师诊室。检查时，患者急性病容，肤色略显苍白。体温为 36.5℃，脉搏为 98 次/分。腹软，肠鸣音正常，并有轻微弥漫性压痛，无腹胀、肿块或腹部紧张。其余检查正常。建议采用雷尼替丁和益生菌治疗。此次就诊后 2 小时，患者母亲电至诊室报告患者再次呕吐；医师建议患者到当地医院急诊科进一步评估和治疗。

在另一家医院急诊科，患者报告尿量减少。检查时，患者肤色略显苍白。体温为 36.9℃，脉搏为 80 次/分，血压为 111/69mmHg，呼吸频率为 22 次/分，患者呼吸环境空气时，氧饱和度为 100%。其余检查结果无变化。实验室检查结果见表 1。

表 1：实验室数据

腹部X线检查结果正常。腹部超声检查显示胆囊内有大量分层沉积物，胆囊壁未增厚（图 1A）。双肾大小均正常（右肾长 11.5 cm，左肾长 10.6 cm），肾实质轻度回声（图 1B 和图 1C）。泌尿道未扩张，膀胱部分扩张。下腹部存在中等量腹水，摩里逊陷凹（Morison's pouch）内存在微量腹水（图 1D）。

图 1：腹部超声影像

静脉给予 2L 生理盐水；之后，患者没有排尿。患者被转到本院急诊科。

到达急诊时，患者对自己腹痛评分为 3 分。患者报告，在过去 1 周，体重减轻 3kg，随后增加 1kg。患者有注意缺陷多动障碍、焦虑和阴唇粘连病史。在过去 7 个月，患者已经因间歇性排尿困难到儿科医师处就诊 3 次；泌尿道感染、衣原体和淋病检查结果均为阴性。用药包括西酞普兰和哌甲酯；患者对阿奇霉素过敏，曾引起皮疹。患者与父母和同胞生活在美国新英格兰地区。此次发病前，患者在纽约市停留数日，在那里食用了从街头摊贩购买的食物。患者没有已知的与其他患者接触史，无性生活，不吸烟，不饮酒，不使用非法药物。患者外祖父患抗磷脂综合征，祖母患甲状腺功能减退，母亲曾患妊娠高血压；无已知肾脏病或炎性肠病家族史。

静脉给予 1L 生理盐水后，患者仅排出 2ml 尿液。尿液分析显示，尿液浑浊，琥珀色，血液 2+，白蛋白 3+，白细胞酯酶 3+，比重为 1.012，试纸条测定尿液 pH 为 5.0；尿沉渣镜检显示有移行细胞、鳞状细胞、无定形晶体、黏蛋白、细菌和白细胞团，每个高倍视野有 20～50 个红细胞和超过 100 个白细胞。尿妊娠试验结果为阴性。床旁膀胱超声检查显示膀胱空虚。静脉内给予昂丹司琼。

鉴别诊断

这名既往健康的女性少年突然出现腹部绞痛和出血性腹泻。尽管腹泻自行缓解，但腹部绞痛仍然持续存在，并出现呕吐。到患病第 8 日，已出现少尿，实验室检查发现符合急性肾损伤、贫血和血小板减少。通过对这些关键临床特征深入研究，可以构建鉴别诊断，然后设法达成统一诊断。

急性肾损伤

急性肾损伤严重程度是该患者表现中最令人担忧的方面。一般而言，急性肾损伤病因分为三类：肾前性、肾性、肾后性或阻塞性。在该病例中，需要对肾前性和肾性病因进行仔细检查，但可以将阻塞性原因排除，因为超声检查未发现输尿管积水、肾盂积水或膀胱扩张证据。

急性肾损伤肾前性病因

在社区儿科临床实践中，急性肾损伤病例最常因肾前性疾病引起。在肾前性疾病中，肾灌注减少导致肾小球滤过率下降。在肾前性疾病中，肾小管功能保持完好，并且由于对低灌注做出反应，钠和水被大量重吸收，结果发生少尿。急性肾损伤最常见肾前性病因为血容量不足，这可能由于失血，或者胃肠道、皮肤或泌尿道失水过多。其他肾前性原因包括心力衰竭、分布性休克和肝硬化。

作为灌注不足的代偿性反应，肾脏会产生扩张血管的前列腺素。使用非甾体抗炎药（NSAID）可抑制扩张血管的前列腺素产生，因此即使是标准剂量 NSAID 也可以促使肾脏灌注不足患者发生急性肾损伤，而该患者曾使用 NSAID。

由于未测定该患者尿电解质水平，无法计算钠排泄分数。数值低于 1% 提示急性肾损伤的病因为肾前性。然而，在有急性肾损伤肾前性病因患者中，血尿素氮与肌酐比值常大于 20，该患者比值为 12.5。此外，这类患者尿沉渣检查结果通常正常，而该患者结果异常。最后，扩容治疗能够恢复肾脏灌注，应当改善有急性肾损伤肾前性病因的患者状况；该患者接受扩容治疗后应答很小。所有这些因素均提示该患者急性肾损伤主要病因不是肾前性。

急性肾损伤肾性病因

感染后肾小球肾炎是儿童急性肾损伤常见肾性病因，最常见于 A 组链球菌感染后，然而链球菌感染后肾小球肾炎在幼儿中比在青少年中更常见。尽管该患者出现的腹泻、腹痛和呕吐可能由感染引起，但引起胃肠道感染的病原体通常不会引起感染后肾小球肾炎。快速进展性肾小球肾炎其他病因（例如抗肾小球基底膜病、免疫复合物病或抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎）在儿童中并不常见，但对于该患者应予以考虑，特别是因为该患者有自身免疫病家族史。然而，患上述某一肾小球疾病的患者预计在尿沉渣中会出现红细胞管型和畸形红细胞，而该患者没有这些特征。

急性间质性肾炎最常由药物或感染原因引起，通常（尽管并非全部）与尿沉渣中存在嗜酸性粒细胞或白细胞管型相关。然而，该患者没有这些特征，也没有发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多并不能排除急性间质性肾炎。尽管 NSAID 的使用可能与急性间质性肾炎相关，但该患者仅在患病后前 3 日服用过 NSAID，患者未另外使用过已知会引起这一疾病的药物。

急性肾损伤另外一个肾性病因是急性肾小管坏死，急性肾小管坏死是有肾前性病因的长期急性肾损伤造成的后果。在急性肾小管坏死中，肾小管缺血会导致细胞死亡和脱落，这与尿沉渣中存在特征性土褐色管型相关，在该患者中未观察到这一现象。

最后，应考虑血管性疾病，例如溶血性尿毒症综合征。这些疾病是由肾脏中的微血管损伤造成的，除了明显急性肾损伤之外，它们可能与贫血和血小板减少相关。该患者具备所有这些特征，因此在此例中，血管性疾病是一个主要考虑。

贫血

另一家医院急诊科实验室检查未发现贫血证据，但在给予 2L 生理盐水后，血细胞比容降低至 30.9%。根据红细胞大小对贫血分类是一种有用的诊断方法。该患者平均红细胞体积为 73.0 fl，这符合小细胞性贫血。缺铁性贫血是女性青少年小细胞性贫血最常见原因，其他实验室检查可能能够阐明该患者贫血是否由于缺铁引起。然而，其他实验室检查结果指向另一种解释：乳酸脱氢酶水平升高（高达正常范围上限 10 倍）和非常低的结合珠蛋白水平表明存在溶血过程，尽管溶血性贫血通常被分类为正细胞性贫血。虽然该患者血液中网织红细胞百分比并不特别高，但由于罹患肾脏疾病，该患者肾脏释放促红细胞生成素功能可能已受损。

血小板减少

血涂片检查中的大血小板提示血小板减少机制更可能是异常血小板破坏，因为在对血小板减少做出反应时，正常功能骨髓倾向于产生大而不成熟血小板。异常血小板破坏原因包括药物诱发过程、血小板「隔离」、免疫介导过程和消耗异常。该患者未报告会使她处于血小板减少风险的药物暴露，并且患者体格检查或超声检查未发现脾大证据。此外，患者没有任何血小板减少体征或症状（例如瘀斑、瘀点或鼻出血），这些表现在免疫介导性血小板减少患者中常见；患者血小板计数高于免疫介导性疾病患者常见计数。消耗过程（例如弥散性血管内凝血、溶血性尿毒症综合征或血栓性血小板减少性紫癜）仍然有可能。在这些疾病中，血管内皮被破坏，并且在微循环中形成富含纤维蛋白和血小板血栓，消耗外周血中血小板。

出血性腹泻

出血性腹泻原因可以分为三大类：自身免疫性原因（例如炎性肠病）、解剖原因（例如出血性梅克尔憩室）和感染性原因。该患者出血性腹泻在几日后自发缓解，结合患者最近食用从街头摊贩购买的食物，提示患者很可能有感染过程。在这种临床情况，细菌感染（包括沙门菌、志贺菌、耶尔森菌、弯曲杆菌和产志贺毒素大肠杆菌）最为常见。尽管粪便培养结果为阴性，但肠道病原体实验室检测敏感性随样本采集时间和实验室评估类型不同而异，因此，该患者阴性培养结果不能排除细菌感染。例如，除了大肠杆菌 O157:H7 以外，检测产志贺毒素大肠杆菌血清群，需要对志贺毒素或编码它们的基因进行不依赖于培养的检测。

统一诊断

该患者疾病包括导致急性肾损伤的肾脏本身疾病、溶血性贫血、消耗性血小板减少和感染性出血性腹泻。与全部四个过程相关的疾病相对较少（弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、系统性血管炎和溶血性尿毒症综合征），可以根据患者临床其他特征进一步缩小诊断范围。

弥散性血管内凝血发生在有严重基础疾病的患者中，例如脓毒症、严重创伤或癌症；该患者没有任何这些情况证据。此外，弥散性血管内凝血患者通常有出血体征，而在此例中没有这些表现。血栓性血小板减少性紫癜患者可能有非特异性前驱症状（包括胃肠症状），例如在该患者中见到的前驱症状，但在此例中没有紫癜和神经系统症状，结合急性肾损伤严重程度，不大可能是血栓性血小板减少性紫癜。该患者病程短，这降低了系统性血管炎可能性；患者仅从入院前 8 日开始发病，既往健康，无发热、体重减轻、关节疼痛或皮疹病史。

与该患者临床表现最一致的诊断是溶血性尿毒症综合征，其特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤三联征。大多数溶血性尿毒症综合征病例发生在感染（产志贺毒素大肠杆菌的典型感染）后；在极少数情况下，这种综合征可能是肺炎链球菌侵入性感染的并发症。其他溶血性尿毒症综合征病例被归类为非典型性；这些主要是原发性补体调节疾病，可以是散发性的或家族性的。

患者食用过从街头摊贩购买的食物几日后开始出现出血性腹泻，这一病史可能提示产志贺毒素大肠杆菌导致的溶血性尿毒症综合征的诊断，但该患者病情某些特征不符合这一诊断。首先，大多数被诊断此病的患儿年龄小于 5 岁。其次，与产志贺毒素大肠杆菌感染相关的出血性腹泻通常在水样腹泻出现几日后开始，但该患者在发病第 1 日就有出血性腹泻。非典型溶血性尿毒症综合征病例也可以有前驱触发事件，例如腹泻。

该病例一个令人费解的特征是在另一家医院的血涂片检查中未见裂红细胞，而在微血管病性溶血性贫血中，预期会观察到裂红细胞。

当患者到达急诊科时，医生面临几个临床挑战。第一，患者由于长期腹泻和呕吐引起体液流失，而口服摄入不足，这导致血容量不足。第二，尽管服用止吐药，患者仍然呕吐，可能是因为肾功能迅速降低的尿毒症。第三，患者患有少尿性急性肾损伤，鉴于尿液分析和超声检查发现，这很可能是肾前性病因和肾性病因共同引起的。第四，贫血、血小板减少和血清氨基转移酶水平升高必须与临床特征协调统一，这很可能是由溶血性尿毒症综合征引起的。主要治疗目标是恢复肾灌注，同时不引起容量超负荷和肺水肿。

初步诊断

溶血性尿毒症综合征，可能非典型。

病理讨论

在患者入院后不久，外周血涂片检查显示裂红细胞 2+。粪便样本志贺毒素 1 和 2 酶免疫测定结果为阴性。肾活检标本组织病理学检查揭示血栓性微血管病（图 2A）和皮质肾小管坏死（图 2B）证据。

图 2：肾脏活检标本

免疫荧光测定和电子显微镜检查显示系膜和毛细血管内纤维蛋白沉积，未发现免疫复合物沉积。

虽然急性肾小球血栓性微血管病的存在符合溶血性尿毒症综合征，但组织病理学发现的鉴别诊断还包括血栓性血小板减少性紫癜。为排除血栓性血小板减少性紫癜，进行了 ADAMTS13 活性测定，结果为 64%。ADAMTS13 活性轻度降低不符合血栓性血小板减少性紫癜，因为此类患者 ADAMTS13 活性水平常低于 10%，而在非典型溶血性尿毒症综合征患者中，可能存在 ADAMTS13 活性轻度降低。在非典型溶血性尿毒症综合征病例中，另一个实验室‍检查结果为替代补体途径中的低活性。该患者的 AH50 测定结果小于 10%，符合非典型溶血性尿毒症综合征。

为确定该患者疾病遗传基础，在参考实验室进行基因测序。在大约 70% 的非典型溶血性尿毒症综合征患者中发现基因变异体。在该患者中发现 1 个意义不明的杂合 CFHR3 突变。这一移码突变导致 CFHR3 基因外显子 6 密码子 280 处的异亮氨酸被赖氨酸取代，并最终导致更下游形成 1 个提前终止密码子。预计该突变会导致 CFHR3 蛋白表达减少（但不是缺失）；还没有关于这一变异体功能活性的数据发表。从实验室医学角度来看，本文患者的溶血性尿毒症综合征病因尚未确定。

治疗策略讨论

非典型溶血性尿毒症综合征是由实验室检查结果支持的一种临床诊断，当其他原因的血栓性微血管病已被排除时，应考虑这一诊断。在非典型溶血性尿毒症综合征患者中，CFH 突变患者预后比 MCP 突变患者或致病突变未知患者预后差。推测该患者基因突变可能干扰 CFH 功能，或者可能有其他未知突变。

在住院第 1 日开始依库珠单抗治疗。由于终末补体抑制与侵袭性脑膜炎球菌病风险显著增加相关，因此在开始这一治疗之前为患者接种了脑膜炎球菌疫苗。该患者有临床上显著的尿毒症、容量超负荷和明显高血压，因此开始血液透析治疗。第 1 周后尿量增加，肾功能检查结果改善，6 次后停止透析。但是，实验室检查发现的溶血表现超过 6 周才消失。患者在接受透析时，还接受了输血。

在没有依库珠单抗治疗的情况下，患者处于发展为终末期肾脏疾病高风险，初次就诊后 6 个月时，患者需每两周输入 1 次依库珠单抗。AH50 测定结果仍然低于 10%，但可溶性攻膜复合物水平正常。 患者当前血清肌酐水平为 53μmol/L，患者血压正常，尿沉渣检查结果正常。

最终诊断

非典型溶血性尿毒症综合征。

信息来源：NEJM医学前沿

参考文献：Kao AY, Sagar P, Klig JE, Sharma A, Tomaszewski KJ. Case 19-2018: A 15-year-old girl with acute kidney injury. N Engl J Med 2018;378:2421-29.

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