作者：找药宝典
FF-10502-01是一种胞苷核苷类似物，与吉西他滨结构相似，但生物学效应不同。在临床前吉西他滨耐药肿瘤模型中，单独使用和与顺铂联合使用均显示出有希望的活性。最近一项开放标签、单臂、3+3首次人体试验公布了结果，该研究旨在探索FF-10502-01在实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
1研究背景
在结肠癌和胃癌异种移植小鼠模型中，FF-10502-01对肿瘤生长和转移表现出优越的抑制作用，并展现出优于吉西他滨的生存结果，且毒性作用更小。在患者来源的吉西他滨耐药原位异种移植瘤模型中，FF-10502抑制肿瘤生长。FF-10502与吉西他滨的差异，包括对休眠肿瘤细胞的增强作用，这可能是由于FF-10502独特的聚合酶抑制特征。与吉西他滨相比，FF-10502对DNA聚合酶β和转译聚合酶表现出更强的活性，这些酶在碱基切除修复和DNA修复合成中起关键作用。FF-10502联合顺铂较吉西他滨联合顺铂对休眠胰腺癌和胆管癌细胞的抑制作用达到2倍。
2研究设计
本研究是一项针对晚期实体瘤患者的开放标签1/2a期试验。纳入单一患者队列，直到第一个患者出现≥2级药物相关不良事件(AE)，之后剂量升级过渡到标准的3+3方法。在确定最大耐受剂量(MTD)时，扩大队列，从15例实体瘤患者中获得额外的安全性数据。另外3个扩展队列由胆管癌、胆囊癌和尿路上皮癌患者组成。
3结果
在2016年1月至2020年2月期间，99例患者接受了研究治疗。在剂量递增阶段，9个队列中有40例患者接受了剂量从8至135 mg/m2不等的治疗，报告了5例DLT（剂量限制性毒性）。在40mg/m2时观察到3级恶心的第一次DLT。在135 mg/m2时观察到另外2例DLT。在两名患者中观察到两次剂量为100 mg/m2的DLT后，MTD被确定为90 mg/m2, 3级疲劳和2级皮疹在第28天未消退。
另外59名患者在2a期接受90mg/m2的治疗。15例实体瘤患者入选并接受治疗以进一步评估安全性，其中13例为胰腺腺癌，1例为输尿管癌和卵巢癌。胆管癌和胆囊癌扩展队列分别招募了34例和9例患者，总队列规模分别为36例和10例，其中包括1期可评估的患者。尿路上皮癌队列最后开放，但由于招募缓慢，只有一名患者接受治疗后关闭;该患者采用实体瘤队列进行评估。
FF-10502-01 1/2a期剂量队列（n = 99）
安全性
99例(100%)患者有治疗引发的不良事件，92例(93%)患者有治疗相关的不良事件。FF-10502最常见的不良事件是皮疹、瘙痒、发热、疲劳、恶心和血小板减少。唯一的4级低血压DLT发生在最高剂量试验。血小板减少症是唯一发生率≥5%的3级相关AE。在MTD (90mg /m2)治疗的68例患者中，35例(51%)需要一次剂量保持，2例患者需要一次以上剂量保持。18例(27%)在MTD治疗的患者需要减少剂量。剂量保持和减少在治疗期间的不同时间发生，没有明显的趋势。1期和2a期均以90mg /m2治疗的患者的平均剂量强度为91.1%。
1例患者在第7给周期出现进行性多灶性白质脑病(PML)，这被认为可能是由于FF-10502导致的。所有后续患者在每次就诊时监测中枢神经系统症状，并每月监测B细胞和T淋巴细胞减少。PML与FF-10502暴露的关系尚不确定，PML在接受各种肿瘤治疗的患者中偶见。
PK /药效学
药时曲线显示，随着剂量从8 mg/m2增加到100 mg/m2，最大血药浓度和曲线下面积呈线性增加，没有药物蓄积的证据。与吉西他滨类似，FF-10502可迅速被细胞内化并被胞苷脱氨酶代谢，导致快速血浆清除。PK参数摘要如表S3所示。MTD膨胀阶段的有限采样显示了类似的PK剖面。
FF-10502在循环白细胞中的DNA掺入在评估的剂量范围内高度变化，与剂量、暴露、临床结果、ae或研究持续时间没有发现相关性。尽管存在变数，但在FF-10502剂量≥27 mg/m2时，DNA掺入量比先前报道的等效剂量吉西他滨的DNA掺入量大7- 10倍。
临床疗效
使用RECIST 1.1对84/99（85%）患者的肿瘤进展进行评估。三名胆管癌患者、一名胆囊癌症患者和一名癌症患者中观察到确认的PRs。在2a期，三名患有PR的胆管癌患者中只有一人接受90mg/m2的治疗；因此，Simon 2阶段设计排除了该队列中的进一步登记。在一名软骨母细胞骨肉瘤患者、一名腮腺癌患者和一名膀胱癌患者中观察到肿瘤收缩率>30%。
所有患者的中位PFS为8.1周。在84名RECIST可评估患者中，中位PFS为8.3周。在具有RECIST价值的胆管癌患者（n=37）和胆囊癌症患者（n=10）中，PFS中位数分别为24.7周和8周。所有患者的OS均为34.3周，胆管癌队列患者的OS为39.1周（n=41）。
4总结
这项研究成功地确定了FF-10502的安全剂量。患者反应与临床前数据一致，表明FF-10502具有与吉西他滨不同的特性。重度预处理胆管癌患者的中位PFS较长，相关肿瘤突变的回顾性研究为进一步探索细胞靶点和潜在患者选择提供了有效的途径。
参考文献：
Janku F, Javle MM, Sen S, et al. A phase 1/2a safety, pharmacokinetics, and efficacy study of the novel nucleoside analog FF-10502-01 for the treatment of advanced solid tumors [published online ahead of print, 2023 Mar 7]. Cancer. 2023;10.1002/cncr.34709. doi:10.1002/cncr.34709
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