作者：RET抑制剂
近年来，随着分子生物学的不断发展，越来越多的非小细胞肺癌（NSCLC）罕见靶点被发现并成为研究的热点。RET作为新近发现的NSCLC罕见靶点，既往一直缺乏针对性的治疗手段。特异性RET抑制剂普拉替尼的出现打破了RET融合阳性NSCLC患者的治疗瓶颈，其于2021年3月获中国国家药品监督管理局（NMPA）优先审批上市，成为国内首个获批的选择性RET抑制剂。在普拉替尼上市一周年之际，特别邀请ARROW研究中国主要研究者、广东省人民医院吴一龙教授分享探索NSCLC罕见靶点并研发针对罕见靶点的靶向药物的意义、用药经验以及未来研究方向。
探索NSCLC罕见靶点并研发针对性靶向药物的目的是让患者获得长期生存
吴一龙教授：近二十年来，临床肿瘤学特别是NSCLC领域有两大重要进展，一是精准治疗，二是免疫治疗。精准治疗是针对病因的治疗，例如针对基因突变靶点的治疗。随着现代科技的进步，包括化学设计和生产工艺等方面的进步，靶向治疗呈现出两大特点：第一是有效率非常高，对于有明确靶点的患者，靶向治疗的有效率通常都在60%以上，相较传统治疗20%～30%的有效率有了极大提高；第二是患者的生存期显著延长，无进展生存期（PFS）从化疗时代的5～6个月，延长到现在的10个月以上，越来越多的靶向药物甚至带来了1～3年的PFS。患者的总生存期（OS）也得到了显著改善。从这个意义上来讲，精准医学改变了临床肿瘤学，也改变了我们对肿瘤治疗的认识。我们可以把NSCLC研究领域当成一个“蛋糕”，不断探索靶点相当于一块块切蛋糕，最终目的就是提高靶向治疗有效率，同时减少副作用，提升患者长期生存和生活质量。
从精准医学理念确立至今，对于罕见靶点仍然没有非常明确的定义，但是如果一个靶点发生率低于10%，甚至低于5%，那么可以认为是比较罕见的靶点。近年来，针对罕见靶点的研究进展非常迅速，在目前已经发现的罕见靶点中，ALK突变发生率为3%～5%，ROS1为1%～2%，NTRK突变发生率更低，约为千分之一。另外还有RET、HER2等。此外，KRAS并非罕见靶点，但是目前只研发出针对其中一个亚型KRAS G12C突变的有效药物，因此将其纳入罕见靶点范畴。研发针对NSCLC罕见靶点的靶向药物，同样需要体现有效率高和安全性好这两大特点，以帮助罕见突变NSCLC患者获得长期生存。
RET抑制剂普拉替尼是新型高效药物研发平台的成功案例，为我国创新药物研发带来重要启示
吴一龙教授：RET靶点的发现比较晚，但是靶向药物研发很快取得成功。究其原因，既往药物研发是根据靶点的特异性进行药物设计，需要先对靶点结构进行详细的分析，然后设计化合物，往往会耗费较长的时间。但是RET抑制剂普拉替尼采用的Blueprint Medicines平台较过去研发平台有了很大突破，是把人类所有的激酶作为靶点，建立针对野生及突变激酶的化合物库，一旦发现引起癌症的靶点，就可以直接从化合物库中找到相应的化合物。如果针对一个靶点有多个化合物，那么可以从中筛选出最优的化合物，例如能够穿透血脑屏障、不可逆等，并根据靶点结构进一步优化。
在Blueprint Medicines平台前期工作的基础上，这种药物研发方法非常高效。针对RET靶点，我们在很短时间内就找到了普拉替尼这一化合物，并很快在患者身上印证了疗效。普拉替尼采用了两种验证疗效的方式，一种是传统的临床试验，有着严格的入选标准和操作流程；另一种是真实世界研究，因为RET突变NSCLC患者非常少，有些患者由于各种原因不能参加临床试验，那么可以在真实世界研究中使用普拉替尼，从而减少时间成本。在药物设计加快的基础上，真实世界数据辅助临床评价的方式又大大加快了药物上市的速度，最终造就普拉替尼快速上市的标准模式，也为我们今后的研究提供了非常有趣和富有价值的经验，未来都可以采用这一模式研发针对罕见靶点的治疗药物。
普拉替尼改变了RET融合阳性晚期NSCLC治疗现状，针对更早期患者的研究正在进行中
吴一龙教授：普拉替尼在中国上市已经一年，作为主要的研究者，我们看到普拉替尼较过去的标准治疗产生了非常好的疗效。全球ARROW临床研究证实中国初治RET融合阳性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）高达80%，这是一个非常漂亮的数据，因为在过去我们认为60%以上的ORR就是很好的效果。在经治患者中，普拉替尼的ORR可以达到66.7%。并且在临床研究中展示出了良好的安全性和耐受性，显著改善了患者生存。
未来普拉替尼研究主要有以下三大方向：第一，目前研究纳入病例数较少，未来还需要在更多人群中确认研究的可重复性。如果能够重复现在的结果，那么就会得到更好的认可；第二，真实研究和单臂研究可能存在一定偏差，目前我们正在开展前瞻性的随机对照研究，进一步确定该疗法的科学性，这也是美国食品药品监督管理局（FDA）对我们提出的要求；第三，目前RET抑制剂主要用于晚期患者，针对接受根治性治疗之后的早期和局部晚期患者的辅助治疗研究正在进行中，研究设计非常特别，同时纳入接受根治性手术治疗或根治性同步放化疗后的RET融合阳性NSCLC患者，接受RET抑制剂辅助治疗。希望通过辅助治疗，提高治愈患者比例。
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