作者：找药宝典
众所周知，接受过三类药物治疗的复发性和难治性多发性骨髓瘤患者的生存期较差。Idecabtagene vicleucel (ide-cel)作为一种b细胞成熟抗原导向的嵌合抗原受体(CAR) t细胞疗法，在既往曾使既往接受过大量治疗的复发性和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中达到深度持久缓解。近期，新英格兰杂志上刊发的一项国际性、开放标签、3期试验达到了主要的临床终点，研究结果表明，与标准治疗方案相比Ide-cel治疗MM可以显著延长无进展生存期，并改善缓解情况。接下来，让我们跟随小编来一起回顾这项充满意义的RRMM三期临床研究，并对MM治疗前景进行展望。
1. RRMM联合治疗的现状
多发性骨髓瘤(MM)的特征是浆细胞(PCs)的克隆性增殖，从而导致骨髓瘤定义的相关事件。MM是美国第二大最常见的血液系统恶性肿瘤。在一线治疗和复发性多发性骨髓瘤的治疗中，免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗cd38单克隆抗体二联、三联或四联疗法的应用不断发展。虽然这些联合用药有助于控制疾病，但病变复发还是很常见。在一线治疗和首次复发患者中，基于达雷妥尤单抗的三联和四联治疗方案的使用越来越多，限制了二次复发及以后复发的治疗选择。
因此，患者在治疗过程的较早阶段有三级暴露，并且可选择的治疗方案有限。三联疗法暴露人群对标准疗法的应答欠佳，导致生存结局较差。这一患者人群的标准治疗方法尚未建立。
2. ide-cel治疗RRMM
Idecabtagene vicleucel（ide-cel）是一种针对B细胞成熟抗原（BCMA）的新型嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，最近已被批准用于治疗既往接受过大量治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤。此前多中心试验在这一难以治疗的患者亚组中显示出前所未有的结果。作为第一个获批用于骨髓瘤的CAR T细胞产品，ide-cel有望成为一种改变实践的治疗选择。在2期KarMMa试验中，使用bcma导向的CAR t细胞疗法idecabtagene vicleucel (ide-cel，也称为bb2121)使接受过三大类治疗、既往接受过大量治疗的复发性和难治性多发性骨髓瘤患者达到了深度持久缓解。在该试验中，73%的患者达到缓解，中位无进展生存期为8.8个月。3级或4级细胞因子释放综合征的发生率为5%，3级神经毒性作用的发生率为3%。KarMMa试验中ide-cel的毒性与之前一项研究中观察到的毒性一致。这些数据支持在美国患者接受过至少4线治疗后，以及在欧盟患者接受过至少3线治疗后批准ide-cel治疗。
3. KarMMa-3试验的主要内容
3.1、选择了哪些患者？
在这项国际性、随机、开放标签、3期试验中，纳入了年龄≥18岁、既往接受过2 ~ 4种治疗(包括达雷妥尤单抗、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂)至少连续2个周期，并且在最后一种治疗(最后一剂)完成后60日内有疾病进展记录的患者。患者有可测量的病变，美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1分(5分量表，评分较高表示失能较严重)。
3.2、如何随机化患者？治疗方案如何？
研究者利用交互式应答系统，以2∶1的比例将患者随机分组，分别接受ide-cel或随机分组前根据患者最近的治疗方案和研究者的意见选择的5种标准治疗方案之一。根据患者年龄(65岁对≥65岁)、既往治疗方案的数量(2对3或4)和高危细胞遗传学特征。
如前所述，研究者在白细胞分离术后制备了Ide-cel。成功制备后，患者连续3日接受氟达拉滨(每日30 mg / m2体表面积)和环磷酰胺(每日300 mg / m2)淋巴清除，之后2日不接受任何治疗，然后接受ide-cel单次输注。
标准方案组患者根据研究者的意见接受以下方案之一治疗:达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松;达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松;伊沙佐米、来那度胺和地塞米松;卡非佐米和地塞米松;或者elotuzumab、泊马度胺和地塞米松。该治疗方案持续至出现疾病进展或不可接受的毒性作用，或者持续至退出试验。患者不能接受与进入试验前最后一次治疗相同的标准治疗方案。
所有患者在24个月期间每月随访疾病进展情况，之后每3个月随访1次，直至出现疾病进展。在总生存期分析中，患者发生疾病进展后每3个月接受1次随访，直至试验结束(最后1例患者随机分组后5年)。
3.3、主要终点和评估系统
主要终点是由独立应答委员会根据国际骨髓瘤工作组IMWG)标准评估的无进展生存期。无进展生存期的定义为从随机分组至首次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。主要疗效分析在意向治疗人群中进行，意向治疗人群包括被随机分组的所有患者。
关键次要终点包括由独立缓解委员会评估的缓解(定义为部分缓解或更好疗效)和总生存期。其他次要终点包括至缓解的时间、缓解持续时间、微小残留病(MRD)检测、细胞动力学和药代动力学特征以及安全性。
不良事件根据美国国立癌症研究所《不良事件常用术语标准》4.03版或更高版本进行分级。
3.4、主要结果
共计386例患者被随机分组:254例接受ide-cel治疗，132例接受标准治疗。共有66%的患者患三级难治性疾病，95%患达雷妥尤单抗难治性疾病。中位随访18.6个月时，ide-cel组的中位无进展生存期为13.3个月，而标准方案组为4.4个月(疾病进展或死亡的风险比，0.49;95% ci, 0.49 ~ 0.49)。95%CI 0.38 ~ 0.65;术中,0.001)。ide-cel组71%的患者和标准方案组42%的患者达到缓解(P＜0.001)。两组的完全缓解率分别为39%和5%。总生存期数据尚不成熟。ide-cel组93%的患者和标准方案组75%的患者发生了3级或4级不良事件。在接受ide-cel治疗的225例患者中，88%发生了细胞因子释放综合征，5%发生了3级或更高级别的事件，15%发生了研究者确定的神经毒性作用，3%发生了3级或更高级别的事件。
3.5、结论
在既往接受过2 ~ 4种治疗方案，并且接受过三类药物治疗的复发性和难治性多发性骨髓瘤患者中，与标准治疗方案相比，Ide-cel治疗显著延长了无进展生存期，改善缓解情况。ide-cel的毒性与之前的报道一致。
4.结论与未来的展望
目前，MM仍是一种不可治愈的疾病，病程易缓解、易复发，需要持续治疗。随着对免疫生物学和肿瘤微环境了解的不断深入，CAR t细胞、bsab和adc等新型治疗方法应运而生。这些治疗似乎很有前景，早期试验观察到毒性可控，且缓解迅速且深度。随着新药获得批准，我们将需要更多的研究来了解如何最好地将其与现有疗法结合，以及如何对治疗进行排序，以使MM患者获得最大获益。
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