作者：古麻今醉
研究背景
术中和术后肾髓质缺氧可能是心脏手术相关AKI进展的因素之一。在重症监护室(ICU)中，心脏手术相关AKI患者的肾氧输送减少。因此，更好的术后肾氧合管理有可能降低心脏手术相关AKI的发生率。
在ICU患者中直接测量肾髓质组织氧合是不可行的。不过，膀胱尿液的氧张力(尿PO2)可成为肾髓组织PO2的可靠替代，并且可以通过放置在导尿管中的光纤探针实施连续测量。在CPB期间或之后较低尿PO2以及CPB之后尿PO2未升高的患者术后AKI风险增加。体外循环心脏手术后ICU期间低尿PO2也被发现与AKI的发生有关。此外，CPB期间灌注条件也对尿PO2有影响，目标泵流量和动脉压越高，尿PO2也越高。因此，尿PO2正在成为评估重症患者肾髓质氧合和AKI风险的有用方法。
去甲肾上腺素通常用于心脏手术后动脉压的维持。然而，人们对其潜在的肾脏不良影响仍存在担忧。有研究表明，静脉输注去甲肾上腺素可诱导健康绵羊和脓毒性急性肾损伤（AKI）绵羊的肾髓质缺血和缺氧，并减少实验性体外循环（CPB）期间的肾灌注。然而，去甲肾上腺素如何影响人肾组织氧合尚不清楚。来自澳大利亚的Vogiatjis J等人在心脏手术后入住ICU的患者中，评估去甲肾上腺素输注剂量的变化对尿PO2的影响。该观察性研究发表于2023年2月J Cardiothorac Vasc Anesth杂志。
研究方法
1．纳入及排除标准：从2015年1月至2018年12月，莫纳什健康中心招募了93例接受心脏手术需要体外循环的非连续患者。纳入队列的患者接受了冠状动脉搭桥手术、瓣膜修复/置换术或联合冠状动脉搭桥-瓣膜手术。排除了术前基线血肌酐浓度>300 μmol/L或估计肾小球滤过率<30ml/（min·1.73m2）、正在接受急性或长期血液透析、接受肾移植、术前诊断为AKI(根据肾脏疾病改善全球预后标准定义)、接受非体外循环手术或无法提供书面知情同意的患者(n = 268)。
2. 尿PO2的测定：麻醉诱导后，将光纤荧光氧传感器插入导尿管，使其尖端与膀胱尿液直接接触。探测器连接到监测设备，每60秒测量一次尿PO2，直到患者出院或拔除导尿管。
3. 测量动脉压和尿流量：MAP每小时记录一次，有动脉导管时通过动脉导管测量，否则通过无创袖带测量(舒张压加1/3脉压)。目标MAP为≥65mmHg。在去甲肾上腺素(或其他血管收缩药物)剂量改变后，每10～15分钟复查一次MAP。这里给出的MAP值是每小时开始和结束时测量的平均值。每小时测量尿流量。
4. AKI的诊断：术后48小时内血清肌酐浓度升高≥26.5mmol/L(0.3 mg/dL)， 5天内血清肌酐浓度升高≥50%，诊断为AKI（改良肾脏病改善全球预后标准）。
5. 数据分析：作者回顾每位患者的ICU记录，以发现血管收缩药输注剂量发生变化的情况。试验要求测量3小时的尿PO2，包括改变输注速率前1小时和改变输注速率后2小时，只纳入了在这2小时内药物的输注速率没有进一步改变的情况。在这3小时时间窗内，任何其他血管收缩药的剂量也必须没有变化。有时对单例患者进行多次观察。基于上述标准，评估增加(n=89)或减少(n=134)去甲肾上腺素剂量的影响，以及减少肾上腺素剂量(n=21)的影响。
6. 统计分析：非正态性的连续变量(ShapiroWilk检验)以中位数(25～75百分位)表示。其余正态分布数据表示为均值标准误SEM或均值(95% CI)。分类变量以数字(%)表示。双尾p≤0.05为差异有统计学意义。对尿PO2、MAP、尿流量绝对值进行混合模型回归分析，固定效应为“剂量变化时间”(改变血管收缩药物剂量的时间)，部分分析为“剂量变化”(剂量变化的幅度)、“入ICU时间”(进入ICU)、或者“剂量变化的方向”(增加或减少剂量)以及“患者”和“患者内嵌套复制”的随机效应(因为有时在单个患者中进行多次观察)。所有特定对比的p值均使用Dunn-Sidak校正进行保守调整，以考虑与基线期的多次比较。
研究结果
1．ICU患者使用血管收缩药物情况：
去甲肾上腺素是最常用的血管收缩药物(90%的患者)，48%的患者接受肾上腺素治疗，只有4%的患者接受血管加压素治疗。
2．AKI发病率：
38.7%(36/93)的患者被诊断为AKI。其中3例患者需要透析。
3．尿氧张力：
3.1增加去甲肾上腺素输注剂量的影响：
在所有患者中，去甲肾上腺素的剂量出现上调者其上调幅度在1-7ug/min范围内(n=89)。对于所有剂量增加的病例，剂量增加前60分钟内的基线尿PO2平均值为25.1±1.1mmHg。基线MAP为70±1mmHg，尿流量为1.48±0.15 ml/min。在去甲肾上腺素剂量增加后的30～60分钟内，尿PO2显著下降至23.2±1.1mmHg (p=0.001;图2)。然而，这种降低只是短暂的，在剩下2个30分钟观察时段尿PO2与基线水平没有显著差异(p≥0.05，始终)。去甲肾上腺素剂量增加后，MAP和尿流量均未发生明显变化(p≥0.05,始终)。尿PO2变化无明显剂量依赖性。也没有明显的证据表明尿PO2的变化随入ICU时间的变化而变化。在这些额外的因素分析中，“剂量变化时间”的主要影响仍然具有统计学意义(p≤0.003,始终)。
图2 增加去甲肾上腺素的影响
3.2减少去甲肾上腺素输注剂量的影响
在所有患者中，输注去甲肾上腺素出现剂量下调的其下调范围在1～6 mg/min (n =132)。对于所有剂量减少的病例，基线尿PO2为22.7±1.2mmHg, MAP为71±1mmHg，尿流量为0.99±0.08mL/min。降低去甲肾上腺素剂量后90分钟内的尿PO2呈持续性增加(p≤0.03，始终)，且其最大增幅为2.6±0.5mmHg，在剂量降低后的30～60分钟内发生(图3)。MAP和尿流量均无明显变化(p≥0.13,始终)。在亚组分析中，当去甲肾上腺素剂量减少1 μg/min和2-3μg / min后的30～60min，尿PO2显著增加(p = 0.008和P<0.001)，减少2-3μg / min后60～90分钟，仍有增加（P =0.04）。尿PO2的变化没有明显的剂量依赖性的证据，也没有明显的证据表明尿PO2的变化随入ICU时间的变化而变化。在这些额外的因素分析中,“剂量变化时间”的主要影响仍然具有统计学意义(p≤0.002,始终)。
图3 减少去甲肾上腺素的影响
3.3增加与减少去甲肾上腺素剂量的影响比较
“剂量变化时间”与“剂量变化方向”之间的交互作用具有统计学意义(p＜0.001)。
3.4减少肾上腺素输注剂量的影响
输注肾上腺素剂量减少1～4μg/min有21例。基线尿PO2为23.3±1.9mmHg, MAP为72±2mmHg，尿流量为1.28±0.28ml/min。在降低肾上腺素剂量后的120分钟内，未检测到尿PO2、MAP或尿流量的显著变化。增加肾上腺素注射剂量的病例不足(n=11)，无法进行有意义的分析。
研究结论
心脏手术后ICU患者，增加去甲肾上腺素输注剂量后尿PO2短暂性小幅降低;减少输注去甲肾上腺素的剂量后，尿PO2略有增加。尿PO2的变化可能反映了肾髓质PO2的变化。
麻海新知的述评
连续测量尿PO2是一种临床可行且无创的替代监测肾髓质PO2的方法。由尿和输尿管壁之间氧气运输的计算模型所产生的模拟也预测其对人类是有价值的指标。我们在麻海新知第502期就曾经发布过《心脏手术无创尿氧监测与急性肾损伤风险》一文，阐述了术中使用无创尿PO2装置测量尿氧分压是可行的技术，且CPB后期的尿氧分压与心脏手术后的AKI相关。
本文是一项前瞻性观察性研究，在体外循环心脏手术后的患者中，发现增加输注去甲肾上腺素的剂量可使得尿PO2产生具有统计学意义的短暂性下降;减少去甲肾上腺素输注剂量后尿PO2增加。本试验中去甲肾上腺素的这一影响与此前脓毒症绵羊相关实验中观察到的变化相似。作者的数据可能反映了去甲肾上腺素对人类肾脏髓质氧合的短暂降低作用。作者推测，在去甲肾上腺素输注速率改变后尿PO2变化的短暂性可能反映了维持髓质氧合作用稳态的反调节机制的影响。这一观点与清醒犬肾动脉长期输注血管紧张素II的影响是一致的。输注开始短期肾血流量下降，48小时后，肾脏血流量几乎恢复到基线水平。当输注4周后停止时，肾血流量急剧增加，这表明血管紧张素II的影响并没有减弱，而是反调节机制已经起效。
作者没有发现改变输注去甲肾上腺素剂量后尿PO2变化的剂量依赖性。这可能受限于对小剂量变化进行了较多的观察，而大剂量变化则观察不足，相应的统计能力也较弱。此外，该队列中也可能存在不同程度的血管麻痹，或可累及肾循环。可能出现尽管给药剂量不同，但对肾髓质灌注和氧合的影响相似的结局。
本文中在改变肾上腺素输注剂量后，无法检测到尿PO2的显著变化。另有文献提示，在脓毒症羊中，精氨酸加压素和血管紧张素II用于血管收缩支持时比去甲肾上腺素诱导的肾髓质缺氧更轻。需要进一步的临床和实验观察来评估去甲肾上腺素、肾上腺素和其他血管收缩药(如抗利尿激素和血管紧张素II)对肾髓质和尿PO2的影响。
目前，尚不能确定发生肾损伤的尿PO2或髓质PO2阈值。并且该假定阈值可能因人而异，例如是否存在既往肾脏疾病和并发疾病等。文中观察到的尿PO2变化很小(约10%)，并随着时间的推移自我纠正。尚无法确定尿PO2的变化是由去甲肾上腺素本身剂量改变引起的，还是由其他一些综合情况引起的，例如可能与患者的临床状态导致血管收缩药物管理的改变有关。因此，本研究观察到的尿PO2变化的临床意义仍较为有限。或许这项研究带给我们更多的是思考，包括药物对尿PO2变化的剂量依赖性是否可以通过加大样本量得到？不同血管收缩药物对尿PO2影响是否有差异？尿PO2是否受到术前、术中和术后其他药物和患者全身状态的影响？逆转尿PO2下降是否对预防AKI有利？这些问题的答案都有待更高质量的临床研究来揭示。
摘译 荣统贤
述评 包睿
原文：
Johnny Vogiatjis, Khin M Noe, Andrea Don, Andrew D Cochrane, Michael Z L Zhu, Julian A Smith, Jennifer P Ngo, Andrew Martin, Amanda G Thrift, Rinaldo Bellomo, Roger G Evans. Association Between Changes in Norepinephrine Infusion Rate and Urinary Oxygen Tension After Cardiac Surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2023 Feb;37(2):237-245. doi: 10.1053/j.jvca.2022.11.008.
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