作者：古麻今醉

背景：谵妄是一种急性综合征，其特征是注意力不集中，思维混乱，意识水平改变。目前还未发现一种可靠可追踪谵妄的生物标志物，但脑电图(electroencephalogram，EEG)的振荡可以满足这一需求。我们评估了脑电图振荡频率是否与术后谵妄发作、严重程度和恢复有关。

方法：被纳入麻醉脑电图指导以缓解老年综合征（ENGAGES; ClinicalTrials.gov NCT02241655）研究的26名成年人进行了全身麻醉的大手术，术后提供脑电图记录。谵妄的存在和严重程度用意识模糊评估法（confusion assessment method，CAM）或重症监护室意识模糊评估法进行评估。清醒时睁眼和闭眼状态时获得脑电图数据，产生了δ（1~4 Hz）、θ（4~8 Hz）和α（8-13 Hz）波段的相对功率。用C-统计量评估谵妄的发生。为了阐明患者内部重复测量之间的相关性，生成了混合效应模型来评估以下相互关系：（1）谵妄严重程度和脑电图相对功率（序数），（2）脑电图相对功率和时间（线性）之间的关系。序数和线性混合效应模型的斜率分别为谵妄严重程度评分变化/EEG相对功率变化，以及EEG相对功率变化/时间（天）变化。Bonferroni校正应用于多重比较置信区间（confidence intervals，CIs）。

结果：闭眼状态时枕部的α相对功率具有中等的辨别能力（C-统计量，0.75；98% CI，0.58 ~ 0.87)，与谵妄严重程度（斜率，-0.67；98% CI，-1.36 ~ -0.01；P = 0.01）和注意力不集中严重程度（斜率，-1.44；98% CI，-2.30 ~ -0.58；P = 0.002）成反比。睁眼状态下枕部θ相对功率与谵妄严重程度（斜率，1.28；98% CI，0.12 ~ 2.44；P = 0.007），注意力不集中（斜率，2.00；98% CI，0.48 ~ 3.54；P = 0.01），思维混乱（斜率，3.15；98% CI，0.66 ~ 5.65；P = 0.01）直接相关。相应的额叶EEG测量在不同程度上再现了这些关系。睁眼状态下意识水平改变的严重程度与额叶θ相对功率相关（斜率，11.52；98% CI，6.33 ~ 16.71；P < 0.01）。睁眼状态下额叶θ相对功率与时间呈负相关（斜率，-0.05；98% CI，-0.12 ~ -0.04；P = 0.002）。

结论：术后谵妄的发生、严重程度和核心特征与脑电图的频谱特征相关。EEG的成本和易获得性有助于将这些发现转化为未来的机制和干预性试验。

要点

•问题：小阵列脑电图（EEG）电极能否跟踪术后谵妄的发生、严重程度和随时间推移的恢复?

•发现：枕叶和额叶EEG通道稀疏阵列的相对功率与术后谵妄的发生、严重程度和恢复相关。

•意义：脑电图是一种无创的方法，可以跟踪术后谵妄的特征以及反映谵妄随着时间的进展变化。

谵妄是一种以注意力、认知和觉醒水平波动性紊乱为特征的综合征。谵妄的急性和波动性本质将其与损害注意力和认知的慢性神经精神疾病（如痴呆）区分开来。谵妄与住院时间延长、医疗资源使用增加、较差的功能性结局和持续性认知损害之间的关联使其被视为重要的公共卫生优先事项。术后谵妄是60岁以上成人的常见神经系统并发症，与全身性炎症和多器官功能障碍相关。

脑电图（electroencephalogram，EEG）提供了有关神经功能的高时间分辨率信息。尽管有提供谵妄生物标志物的潜能，但最近的一篇系统综述显示，对术后谵妄的EEG生物标志物进行荟萃分析的数据不充分，而且大多数研究集中于单一记录。据描述，术后谵妄期间EEG出现普遍减慢，相对功率向较低频率转变，并伴有额顶叶功能连接中断。后优势节律（posterior dominant rhythm，PDR）是另一个有前景的EEG标志物，包含了清醒闭眼状态下枕叶通道的振荡，并反映了丘脑皮质的完整性。对于90%的人群来说，PDR的优势频率位于8 ~ 13Hz（α）波段。总体而言，我们需要更多术后谵妄的EEG标志物的高质量数据，特别是术后期间的vis- à-vis EEG轨迹，以及与谵妄特征和严重程度的时间相关性。

我们假设，在术后期间，从稀疏的脑电图中获得的α、θ和δ范围内的脑电图相对功率可以作为连续的生物标志物，用来随着时间的推移跟踪谵妄的严重程度和综合征的核心特征。尤其是，我们预期在谵妄状态下PDR的可逆减慢和较高的相对δ功率。

实验方法

病人和实验设计

本研究得到了华盛顿大学人类研究保护所的批准。所有参与者均签署了书面知情同意书。患者纳入标准：（1）年龄 ≥ 60岁；（2）接受全身麻醉下的大手术（包括心脏手术），需要住院至少2天；（3）能够提供书面知情同意。患者排除标准如下：神经外科手术、术中知晓史、术前谵妄、因严重失明、耳聋、文盲或英语不流利而无法完成术前谵妄筛查。纳入实验的患者如果适合接受EEG数据采集，尤其是研究团队成员认为术后谵妄风险较高的患者，则被转诊纳入本子研究。数据采集时间为2015年6月至2015年12月。

谵妄的结局和严重性

新发谵妄的诊断是基于通过意识模糊评估方法（confusion assessment method, CAM）或重症监护室意识模糊评估法（CAM for the intensive care unit，CAM- ICU）进行的床旁临床评估。患者在术后第1天至第5天每天下午1点至8点接受评估，除非患者出院或镇静（Richmond躁动和镇静量表评分 ＜ 3）。所有研究人员均完成了CAM/CAM-ICU的培训，其信度得到了验证。为了提高谵妄检测的敏感度，由一名经过培训的研究人员对对离散的每日评估补充结构化图表回顾，该研究人员对治疗分配和CAM/ CAM- ICU判定不知情。

谵妄严重程度评分是基于CAM长表（CAM- S）（范围为0 ~ 19）或CAM- ICU -7（范围为1 ~ 7）。考虑到2个量表的范围不同，我们根据各自量表的最大值对原始值进行归一化，将严重度评分限制在0 ~ 1之间。无论是否检测到谵妄，所有CAM评估的谵妄严重程度评分均被纳入后续分析。

EEG信号采集

在临床应用中，全脑电图蒙太奇的监测资源和时间密集的。因此，我们选择了稀疏EEG蒙太奇来评估实效性监测策略的有效性。按照10-20系统将金杯电极固定在F8（额部）、O2（枕部）和Cz（中央）头皮位置。这些电极的选择是基于之前对谵妄的高辨别能力。电极阻抗尽可能保持在5欧姆以下。使用Biopac MP150、Bionomadix BN-EEG2无线模块（Biopac）和一台运行AcqKnowledge 4.2软件（Biopac）的M11R2 Alienware笔记本（戴尔）采集EEG信号，采样频率为512 Hz（0.1 ~ 100 Hz硬件带宽滤波器）。在每次记录过程中，我们要求患者保持睁眼和闭眼各10分钟。为了提高患者在两种状态下保持清醒的依从性，我们要求患者扭动脚趾和脚。

脑电预处理和测量

数据的预处理和分析采用可根据合理要求提供的MATLAB脚本。采集从1 ~ 13 Hz带通滤波的信号，然后进行时间降序采样至250 Hz。我们使用Chronux Toolbox估算光谱功率，使用6秒非重叠窗口、5个渐变和3的时频带宽乘积。对原始脑电图描记图和功率谱图进行目视检查。由于参与者之间的绝对频谱功率存在显著差异，因此我们分析了3个频段的相对频谱功率：δ（1 ~ 4 Hz）、θ（4 ~ 8 Hz）和α（8 ~ 13 Hz）。每个记录的相对功率是通过将每个频带的功率归一化为1 ~ 13 Hz的总功率来计算的。相对频谱功率分析强调了频率间的功率分布，并通过限制背景功率变化和宽带伪影的影响来增强记录之间的可比性。

数据分析

为了描述性统计分析患者人口统计学资料，年龄、Charlson合并症指数采用Mann-Whitney U检验，性别采用χ2检验，用来评估是否应将协变量（Supplemental Digital Content, Table 1,）纳入统计学模型，以解决潜在混杂因素。如果没有，似乎没有必要纳入。

当进行多重比较以确保总体显著性水平为（α）0.05时，应用Bonferroni校正对统计学显著性阈值进行保守调整。对于混合效应模型参数估计值(1 - α/k)，我们生成了%置信区间（confidence intervals，CI），其中每个假设k = 3次检验（即对δ、θ和α 的EEG频段的检验)。因此，在整个结果中报告了98%的CI。

为了评估这些光谱功率指标鉴别谵妄结局的能力，我们进行了受试者工作特征（ROC）分析。与之前的工作一致，连续测量的个体为分析贡献了多个数据点。对于每个EEG相对功率测量，我们计算了ROC曲线下的数值面积(AUC)作为一致性（c-）统计量。对于有相应EEG和CAM结果的时间点，基于EEG相对功率（自变量），c统计量量化了谵妄存在的有效分类（因变量），范围从0.5（偶然表现）到1（完全区分）。我们计算了每个EEG频段的c统计量点估计值和CI。点估计值计算为原始ROC曲线的AUC。为了生成CIs，我们依赖于1,000条bootstrap ROC曲线的分布，这些曲线是在考虑到受试者内部相关性的情况下，使用替换抽样法创建的。然后利用阈值平均法从自引导数据集生成98% CIs。当平均ROC曲线中的点时，阈值平均法允许我们将两者的可变性纳入真阳性率和假阳性率。

构建广义有序logistic混合效应模型，评估谵妄严重程度评分的重复有序结局（因变量）与配对EEG相对功率测量（自变量）之间的关系。类似地，使用各个CAM-S严重程度子评分，利用单独的广义混合效应模型量化了谵妄核心特征的EEG相对功率测量值。混合效应模型假设数据随机缺失，以提供参数的无偏估计。这种方法允许在因缺失数据而进行不同测量数量的个体之间评估关联。这些模型不包括分离EEG和谵妄评估的时间间隔。构建线性混合效应模型以评估脑电相对功率测量值（因变量）作为时间（自变量）的函数。

采用MATLAB函数fitglme拟合构建广义有序logistic混合效应模型，采用fitlme构建线性混合效应模型。采用函数全曲线计算c统计量和CIs。采用lillietest函数进行Kolomogorov-Smirnov-D正态性检验。

结果

配对临床谵妄评估和EEG记录

共获得了31例患者术后脑电图数据，其中5例因数据质量不佳而被排除。其余26例患者中18例发生术后谵妄。本试验分析了共计50次EEG记录，每次记录均与谵妄的床旁临床评估配对（Supplemental Digital Content, Figure 2）。每例患者获得的记录次数为1 ~ 4次。在出现谵妄的当天采集了21次EEG记录。我们为记录和谵妄结局提供了完整的术后时间线（Figure1）。EEG测量和CAM评估之间的中位间隔时间为39分钟（即CAM 39分钟后进行EEG），第一四分位数为-169分钟，第三四分位数为108分钟（即分别为CAM前169分钟进行EEG，CAM后108分钟进行EEG；Supplemental Digital Content, Figure 3,）。

在谵妄定性分析期间PDR分布频率较低

我们首先评估了枕部（O2-Cz）EEG的相对功率分布。在清醒闭眼状态下（图2A），无谵妄患者的光谱峰主要集中在高θ（6-8 Hz）和低α（8-10 Hz）频段，对应预期的PDR。相反，谵妄患者要么表现出低频率或低振幅的PDR，要么没有任何明确的PDR模式（Figure 2A）。同样，在睁眼记录期间，谵妄患者的枕部EEG峰值通常向低频偏移（Figure 2B）。额部EEG记录（F8-Cz）通常再现了枕部记录中观察到的相对功率分布（Supplemental Digital Content，Figure 4A and B，）。总体而言，EEG传感器（F8和O2传感器，参考Cz）的稀疏蒙太奇在有和没有术后谵妄的患者之间提供了EEG相对功率分布的定性差异。

通过定量EEG测量的相对α功率区分谵妄的结局

为了阐明各光谱指标如何鉴别谵妄结局，我们进行了ROC分析，得出了称为c统计量的曲线下面积。在闭眼（c-statistic，0.75；98% CI，0.58–0.87；Figure2C）和睁眼（c-statistic，0.73；98% CI，0.54–0.85；Figure 2D）状态时，枕叶α相对功率显示出中等的辨别能力。在闭眼状态下，枕叶δ相对功率表现出良好的辨别能力（c-statistic，0.68；98% CI，0.50–0.82；Figure 2E）。枕叶θ相对功率显示了较差的辨别能力，没有证据表明优于偶然性（eyes closed：c-statistic，% CI，0.43–0.84；eyes open：0.60；98% CI，0.37–0.78：Figure 2E）。闭眼状态下的额叶α相对功率表现出与枕叶记录相似的辨别能力（c-statistic，0.75；98% CI，0.57–0.88；Supplemental Digital Content，Figure 4E，），然而，相应的闭眼额叶δ（c-statistic, 0.67; 98% CI, 0.43–0.84; Supplemental Digital Content, Figure 4E, ）和θ（c-statistic，0.45；98% CI，0.27–0.69；Supplemental Digital Content，Figure 4E，）的相对功效指标显示了较差的区分度，没有证据表明优于偶然性。总体而言，在不同的手术患者人群中，枕叶α相对功率显示出对谵妄结局的中度区分能力。

谵妄严重程度与定量脑电图测量α和θ相对功率相关

理想的生物标志物应与表型严重程度相关。对于枕叶α相对功率，CAM严重程度评分与闭眼状态下获得的EEG α相对功率呈负相关（generalized mixed-effects models：slope，–0.67；98% CI，–1.36～–0.01；P = 0.01；Figure 3C）。与额叶α相对功效的关联未通过多重比较校正（generalized mixed-effects models：slope, 0.53；98% CI，–1.20～0.14；P = 0.045；Supplemental Digital Content，Figure 5C，）。在睁眼状态下，CAM严重程度与枕叶θ相对功率呈正相关（generalized mixed-effects models：slope，1.28；98% CI，0.12～2.44；P = 0.007；Figure 3E），而不是额叶（generalized mixed-effects models：slope，1.09；98% CI，–1.04～3.22；P = 0.18；Supplemental Digital Content，Figure 5E，）。其他枕叶和额叶脑电图测量值与谵妄严重程度无显著相关性。因此，补充我们对谵妄存在的区分性分析，综合征严重程度与闭眼状态下的枕α相对功率和睁眼状态下的枕θ相对功率相关。

谵妄的核心特征与脑电图α和θ相对功率相关

谵妄的临床诊断需要注意力和觉醒或认知功能障碍，以及急性发作或波动的病程。谵妄的理想标志物应与这些组成特征的严重程度分级相关，以帮助亚综合征病例的分类：未超过诊断阈值的结果集群。根据CAM，注意力不集中是谵妄结局的必要条件，严重程度分项评分范围为0（完整）至2（明显障碍）。如Figure 4A所示，CAM+患者的注意缺陷严重程度与闭眼状态下的枕叶α相对功率呈负相关（generalized mixed-effects models：slope，–1.44；98% CI，–2.30～ –0.58；P = 0.002）。相比之下，注意力不集中的严重程度与睁眼状态下枕叶θ相对功率增加相关（generalized mixed-effects models：slope，2.00；98% CI，0.48～3.54；P = 0.01；Figure 4B）。在额叶通道，闭眼状态下的α相对功率（generalized mixed-effects models：slope，–1.14；98% CI，–1.98～ –0.29；P = 0.01；Supplemental Digital Content，Figure 6A，）和睁眼状态下的θ相对功率（generalized mixed-effects models：slope，3.14；98% CI，0.94～5.35；P = 0.006；Supplemental Digital Content，Figure 6B，）的重现进一步支持了这些发现。因此，枕叶和额叶通道的EEG相对功率测量值与CAM评估的注意力不集中的严重程度相关。

我们还评估了思维紊乱和意识水平改变的严重程度是否与EEG相对功率相关。思维紊乱的严重程度与睁眼状态下的枕叶θ相对功率直接相关（generalized mixed-effects models：slope，3.15；98% CI，0.66～5.65；P =0.01；Figure 4D）。意识水平改变的严重程度与枕叶EEG相对功率测量值不相关（Figure 4E, F），但与睁眼状态下的额叶θ相对功率直接相关（generalized mixed-effects models：slope = 11.52；98% CI，6.33～16.71；P < .001；Supplemental Digital Content，Figure 6F， ）。因此，EEG相对功率测量与谵妄标准在不同程度上相关。

在谵妄的恢复期EEG相对功率测量随时间变化

我们研究了谵妄恢复期间脑电图功率的分布是否随时间而变化。枕部脑电图异常频谱的恢复由闭眼和睁眼状态下的记录来证明，使用来自补充数字内容的单个患者的说明性数据，Figure 7，。当该患者经历几次POD后从谵妄中恢复时，脑电图相对功率分布向更高频率转移，先后在θ波段（POD 3）和α波段（POD 4）出现功率谱峰值。枕部和额部功率谱图显示了这些测量在分钟时间范围内的一致性（Supplemental Digital Content, Figures 7C and 8C, respectively, ）。在个体患者水平上，随着谵妄的恢复，相对功率的分布显示随着时间的推移向更高频率的系统转移。

我们构建了线性混合效应模型，以评估在有纵向EEG记录和CAM评估的患者中，EEG相对功率是否随时间变化（Figure5; Supplemental Digital Content，Figure 9，）。在闭眼期间的枕叶记录中，α相对功率与时间呈正相关（linear mixed-effects models：slope，0.12；98% CI，–0.01 to 0.25；P =0.02；Supplemental Digital Content，Figure 9E，），但这一关联未经过多重比较校正。在睁眼状态下的额叶记录中，δ相对功率与时间呈正相关（linear mixed-effects models: slope = 0.07; 98% CI, 0.02～0.13; P = 0.004; Figure 5B），θ相对功率与时间呈负相关（linear mixed-effects models：slope，–0.05；98% CI，–0.12～–0.04；P = 0.002；Figure 5D）。在任何频段，闭眼期间的额EEG相对功率与时间均不相关（Figure 5A，C，and E）。

讨论

我们已经证明，来自稀疏电极传感器阵列的定量EEG测量可以跟踪谵妄的发生、严重程度和领域。尽管我们样本的手术操作存在异质性（Supplemental Digital Content, Table 1, ），但谵妄的总体严重程度和各构成特征的紊乱均与α和θ相对功率的定量EEG测量值相关（Table）。总体而言，这些数据支持使用这些EEG指标来辅助纵向检测和追踪术后谵妄结局。

脑电图标记辅助谵妄的检测

我们的研究结果扩展了之前的工作，证明了谵妄与EEG相对功率下降之间的关联。长期以来，“脑电图减慢”一直与谵妄和各种病因的脑病相关。然而，之前的前瞻性研究关注的是单一EEG记录，因此导致EEG轨迹基本上未被探索。我们对从谵妄中恢复的患者进行的系列测量可能包括亚综合征状态，这可能解释了我们的研究中较低的区分能力，相较于那些侧重于术后较短时间内高危患者的单一测量研究来说。例如，在既往评估为CAM但目前评估仍处于精神错乱的患者中，θ相对功率增加可能持续存在。这样的患者会降低该检查对谵妄存在的辨别能力。更大规模的临床研究可以通过更频繁或同时获得的EEG和谵妄评估来验证这些具体指标。总之，我们的工作强调了易于量化的脑电图标志物，这些标志物可能提供客观数据，帮助临床医师诊断谵妄。

谵妄严重程度和时间轨迹的标记

我们的数据强调了追踪脆弱患者和正在接受谵妄治疗的患者的新途径的可行性。在1944年纠正各种潜在病因时首次描述了谵妄症状的恢复伴随着脑电图异常的定性逆转。最近，在以周为间隔的连续记录中，微型精神状态测试分数的变化与相对脑电图功率测量相关。自这些早期报道以来，在谵妄进展期间定量脑电图标记物的纵向评估方面的数据有限。

我们的数据为纵向术后脑电图的预后应用提供了新的见解。具体而言，在清醒期间，相对EEG功率从θ和δ频率回到更快的α频率将与谵妄的缓解一致（Supplemental Digital Content，Figure 7）。相反，与谵妄恶化一致的不容乐观的变化包括闭眼期间枕叶α频率进行性降低和睁眼θ增大（Figure 3）。这些EEG标志物的变化率也可能提示严重程度的变化是加速还是减缓。

对潜在丘脑皮质电路的影响

脑电图频谱变化与谵妄核心特征的关联与关于认知功能完整和受损个体的文献一致。虽然清醒状态下α振荡主导PDR，但从清醒到睡眠的转变伴随着振幅和频率的降低。据推测，这些振荡是通过涉及部分丘脑和顶枕区的回路产生的，反映了视觉区域之间的断联。此外，在一系列精神病和神经疾病中，PDR呈慢性衰减，θ和δ频段以低频节律为主。

转化到临床环境的实际问题

对术后谵妄的EEG监测的实际转化限制了电极的数量和位置，以及所需的数据处理。我们在术后应用实用性方法评估了在不同的手术人群中，通过稀疏蒙太奇获得的简单EEG频谱功率测定值是否与随时间推移的谵妄表型进展相关。这些EEG指标可以与床旁评估相结合，以监测和跟踪谵妄的发生、严重程度和恢复。配备可一次佩戴数小时的干式EEG电极的无线设备的发展为这种方法提供了可行性。

实验局限性

我们的研究有值得考虑的局限性。由于人员配备的限制，产生严重程度子评分的CAM评估通常在时间上与EEG测量结果分离（Supplemental Digital Content，Figure 3）。在时间上更接近的指标将更明确地将EEG指标与谵妄结局相关联。每日多次CAM评估也有助于解释谵妄的波动性本质。此外，本研究缺乏用于建立患者EEG基线的术前数据，并且没有EEG记录和谵妄评估的标准时间，而这些可以令人信服地显示出昼夜变异性。值得注意的是，最近的一项研究报告，在随后发生谵妄的患者中，术前额叶α功率较高。此外，我们未考虑给药对EEG测定值的影响。最后，我们的患者队列是一个相对较小的样本，对于适合EEG数据采集的患者是有选择性的。与父母纳入研究的41个月期间相比，在6个月期间采用这种招募方法可能发生了选择偏倚。未来的大型前瞻性研究正在进行中，以确定我们研究结果的普遍适用性。

展望

谵妄在历史上一直被认为是一种不明原因的综合征，没有客观的神经标志物能随着时间的推移来跟踪特征。本报告支持使用EEG进行实效性的系列EEG测量，以追踪谵妄的表型特征。这些标志物可用于评估术后谵妄的发生和对治疗的反应的监测。EEG的无创特性和无线干电极设备的最新进展允许每天进行多次测量，并有可能进行半连续监测。对个体特征（如注意力不集中）的EEG测定也可能有助于临床医师诊断亚综合征型或前驱型谵妄。我们需要进一步研究这些标志物是否能够作为床旁评估的补充，以解决亚谵妄综合征和嗜睡/嗜睡/睡眠惰性之间的困难区分。

结论

我们的研究代表了随时间推移追踪谵妄严重程度及其综合征特征的实效性生物标志物的开发取得了进展，虽然在临床应用之前还需要进行重复和验证。这些数据提供了关于术后谵妄时间演变的机制见解和新的预测。

编译：陈荣民

审校： 魏恺，罗猛强

原文链接：GUAY C S, KAFASHAN M, HUELS E R, et al. Postoperative Delirium Severity and Recovery Correlate With Electroencephalogram Spectral Features [J]. Anesthesia and analgesia, 2023, 136(1): 140-51.

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