「我曾经遇到过一位特殊的病人，她是我大学同学，毕业后近 10 年没见，再次相遇，我变成了她的主治医生。」
30 年过去了，每每想起这段往事，中国科学技术大学附属第一医院原副院长孙自敏教授还是久久不能释怀。「当时她患的是骨髓增生异常综合征，为了治病，她从海南去了上海、北京，最后来到我工作的医院。几年的治疗下来，效果微乎其微，当时虽然国内已经开始应用骨髓移植技术，但她还是因为种种原因没能进行移植，最终在 1993 年离开了我们。」
这给当年的孙教授造成了很大的打击，甚至一度产生了严重的自我怀疑。从那时起，她便暗下决心：「一定要学一门技术，提高恶性血液病治愈率，要救活这些病人」。
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在一系列研究受挫后，机缘巧合下孙教授注意到了脐带血。当年没有发达的互联网来获取医学前沿资讯，孙教授和同事们跑遍了全国多地，了解学习脐带血移植开展的情况和经验。终于在 1996 年，正式申报安徽省「九五」科技公关课题《脐血造血干细胞移植》并获得资助。
国内第一例，脐带血移植成功治疗白血病
最初，项目的进展并不顺利，团队光是寻找脐带血供体，就花了很长时间。孙教授向我们介绍道，「因为安徽省立医院有妇产科，当初以为能自行采集脐带血。实际操作才发现，想 要安全地采集脐带血并完成一系列的病毒检测、细菌检测，最后放置 -196 ℃ 液氮中冻存，工作量很大，流程相当于自建一个脐带血库，我们为此焦头烂额。」
好在不久后，事情出现了转机。在一次偶然的学术会议上，孙教授接触到了广州的一家脐血库。经过多方协调后，最终顺利地在脐血库中完成了病人的 HLA 配型并寻找到 1 份供受者 HLA5/6 相合的脐带血。
于是在一切准备妥当后，便开始进行非血缘脐血移植。 第一例接受脐带血移植的患者，是一位患有急性淋巴细胞白血病的 5 岁小女孩。当时从移植的大剂量化疗到脐血输注都很顺利，移植后的第 9 天， 小朋友的白细胞开始上升，但没高兴几天，白细胞又下降了。
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据孙教授回忆，「因为我们是第一次做脐带血移植，不清楚脐血移植造血恢复的规律，到了移植后的 20 多天，白细胞仍在 0.1～0.2 x 10 9 /L 间波动，医院和移植团队讨论后，我们只能做好移植失败的预案。但团队始终还抱着一丝希望，我们辗转联系上了全球成功完成首例脐带血移植的法国医生 Gluckman，给她发了一封求助信。她在回信中给了我们很多鼓励，这也让我们团队重拾信心。」
不过，患者当时的状态很不乐观，持续性发热、面部、双手及胸部红色皮疹、耳朵红得发紫。「我们当时想，这是否是一种免疫反应， 是不是可以加一点糖皮质激素？于是在一天晚上，我联系了值夜的护士，尝试性的使用了甲强龙。第二天早上，小女孩体温降至正常，脸上的皮疹也消退了。 移植后的第 27 天，中性粒细胞大于 0.5 x 10 9 /L，脐带血植入成功了！ 」
急性淋巴细胞白血病的治疗—30 年前 VS 30 年后
在统计了 1975 年至 1990 年安徽省立医院血液科收治的急性白血病患者数据后，我们发现，在当年急性髓细胞性白血病患者长期生存率只有 8.8%，而急性淋巴细胞白血病患者的长期生存率几乎为零。孙教授表示，「当年我们对白血病的机制和认知还是太浅了，再加上治疗药物缺乏，治疗方法也很少。」
而现在，根据《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2021 年版）》的数据，国内外已经有了统一的诊断标准和治疗方案，首次完全缓解（CR）率可达 70％～90％，3～5 年无病生存（DFS）率达 30％～60％ [1]，治疗效果得到大幅提高。
随着形态学、免疫学、遗传学和基因检测等技术的不断更新，白血病的诊断也变得越来越精准。目前急性淋巴细胞白血病急性白血病的治疗 分为诱导治疗、缓解后的巩固强化治疗、维持治疗等几个阶段。除此以外，还有靶向治疗、分子免疫治疗和去甲基化治疗等新治疗手段，通过单用或联合等方案，多线疗法并进，可以大大提高疾病的预后。
在诱导治疗阶段，一般建议采用多药联合化疗方案，出现 BCR/ABL 融合基因突变的患者可以联合靶向药物治疗；缓解后的巩固强化治疗阶段， 对于中高危、有合适供者的患者，建议采用异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗；对于难治复发的急性白血病，CAR-T 细胞治疗、BCL-2 抑制剂等新疗法也受到了指南的认可 [1]。
孙教授总结说，「对于成人急性淋巴细胞白血病，现在的指南建议，不管是哪种类型，在挽救治疗的同时即应考虑造血干细胞移植，及时寻找供者，鼓励尽快实施 allo-HSCT。」
移植后产生的并发症怎么办？
长期的研究发现，与传统的造血干细胞移植相比，脐血造血干细胞的质量更好、分化增值能力更强，移植后中、重度慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease，cGVHD ）的发生率低，患者的生活质量高；而且移植后可以诱导出很强的移植物抗白血病（graft-versus-leukemia, GVL）效应，提高血液系统恶性肿瘤患者移植前微小残留病（minimal residual disease，MRD）阳性患者的生存率 [2]。
孙教授所在的造血干细胞移植中心通过 20 余年的临床实践，采用清髓性、不含 ATG 的技术体系，解决了脐血移植难以植入的问题，移植后的植入率高达 97%！但同时问题也随之而来，他们发现脐血移植后早期出现植入前综合征（PES）高达 70%～80%，患者表现为高热、面红、全身皮疹，严重时发生腹泻以及低氧血症，影响了移植患者的早期生存。
这个问题一直困扰着孙教授和她的同道们，好在终于得到了解决。中国科学技术大学生命科学与医学部魏海明/田志刚教授课题组与孙自敏教授团队合作， 历时 8 年，在脐血移植植入前综合征的发生机制与干预措施研究方面取得重要进展，2021 年团队研究成果 成功发表在 Nature Communications 上 。
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团队通过分析非血缘脐血移植后受者外周血，发现 PES 患者外周血单核细胞显著增加，这些脐血来源的单核细胞具有炎症性特征，产生 GM-CSF 和 IL-6 等促炎性细胞因子，同时脐血来源的单核细胞也高表达 GM-CSF 受体，经 GM-CSF 刺激产生更高水平的 IL-6。脐血移植后，单核细胞在受者体内迅速扩增，血清中 GM-CSF 和 IL-6 水平均升高，导致 PES 的发生 [3]。
孙教授还补充说道，「除了机制研究，我们还开展了托珠单抗（特异性阻断 IL-6 受体单克隆抗体）治疗重症 PES 患者的单臂开放性临床试验，结果发现，使用托珠单抗进行干预治疗，可以明显控制重症 PES 患者的临床症状，提高患者的生存率 [3]。」
回顾这些年来的研究，孙教授深有感触， 「早年间，我们借助脐带血移植做出了很好的临床结果，同行专家们都认为很有价值，但机制没有阐述清楚，就不能科学的回答临床问题并进一步提高治疗效果，而现在我们有了充足的底气。」
脐带血的未来在哪里？
从最开始利用脐带血移植来治疗白血病、再生障碍性贫血，再到前段时间 CELL 发文认可 CCR5Δ32/Δ32 单倍相合脐带血移植治疗艾滋病的成果，对于脐带血的未来，孙教授充满信心，「我们中心的脐血移植，在这 20 余年来已经成功帮助了数千名患者。」
目前全球都在发展脐带血移植技术， 其中我国每年完成约 700 例，位居全球第二。而孙教授所在的安徽省立医院血液科就承担了 200 多例。这些年，孙教授不遗余力在全国推广脐带血移植，帮助患者的同时，还为该领域培养了很多优秀的医生。
虽然，目前脐带血移植技术还存在着一些问题和挑战，但相对于骨髓及外周血干细胞移植技术，在对 HLA 表型不相合的耐受、较强的移植物抗白血病效应（GVL）、较低复发率和慢性 GVHD 发生率等问题上，都有着比较明显的优势。
孙教授认为，脐带血含有优质的干细胞、免疫细胞及细胞因子等移植物，可应用于微移植技术结合化疗技术起到抗肿瘤的作用， 也可以作为 CAR-T、Car-NK 免疫细胞治疗的细胞来源，我们对于脐血的认知仍然有限，它的价值仍需要深入研究，脐血中蕴含着各种不同细胞也需要进一步发掘其潜能。而这些都需要越来越多临床医生的加入。
「我们不仅要做好脐带血移植的临床工作，还需要做基础机制的研究。而这些离不开国家医疗平台的推广和支持，离不开脐血库的支持，更离不开临床医生的支持。未来，我们要携手将持续不断的优化移植技术，提高疗效，扩展脐血移植的适应症，让更多的患者享有重获新生的幸福。」
致谢：本文经 福建省立医院 副主任医师 魏天楠；福建省立医院 副主任医师 郑志海 专业审核
内容策划：邹礼平
内容审核：陆雯芸
题图来源：图虫创意
参考文献：
[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2021年版)[J]. 中华血液学杂志, 2021, 42(9):12.
[2] WAGNER JE, GLUCKMAN E. Umbilical cord blood transplantation: the first 20 years[J]. Semin Hematol, 2010, 47(1):3-12. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2009.10.011
[3] Jin L, Sun Z, Liu H, et al. Inflammatory monocytes promote pre-engraftment syndrome and tocilizumab can therapeutically limit pathology in patients[J]. Nature Communications, 2021, 12(1): 4137.
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